药物分析专论有机溶剂残留量分析课件.ppt

第四讲;

指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用或产生的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂.;;ICH的这份指导原则在世界范围内被广泛采用,欧盟、美国、日本、加拿大等国家都在套用ICH指导原则,美国FDA在ICH指导原则基础上制订了残留溶剂指导原则.;

根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果证明,很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害,因此,为保障药物的用药安全,控制产品质量,需要进行有机溶剂残留量的研究和控制,我国2005年版药典也增加了残留溶剂的控制项目。;;在以上相关指导原则的基础上,结合我国药物研发的特点,通过研究有机溶剂残留与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系,科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究.;首先；是如何确定哪些溶剂需要进行残留量检测;

;从理论上讲,药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能,均应进行残留量的研究.

;一方面合理有效的控制产品质量；

另一方面又要有利于降低药物研究的成本,避免不必要的浪费.;

目前国内主要是对原料药进行残留溶剂的检查（有机溶剂的使用大部分是在原料药的合成过程中）.;

①合成路线的长短,有机溶剂在

其中使用的步骤;

②后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响;

③中间体的纯化方法、干燥条件,

粗品精制方法和条件等.;制剂的工艺可能引入新的溶剂,也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低.;(2)剂型、给药途径

;

辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分.

通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解,有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平.;

(4)剂量、用药周期

;5种应避免使用的第一类溶剂;

26种应限制使用的第二类溶剂;

28种低毒性的第三类溶剂;

以上三类溶剂均规定了浓度限制.

还有10种尚无足够毒性资料,但在生产过程中可能用到的溶剂.;2.有机残留溶剂的分类;

第一类溶剂限度

苯2ppm

四氯化碳4ppm

1,1,1-三氯乙烷0.15%

1,2-二氯乙烷5ppm

1,1-二氯乙烯8ppm

;2.有机残留溶剂的分类;2.有机残留溶剂的分类;第二类溶剂

指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂.

;第二类溶剂

此类溶剂具有一定的毒性,但和第一类溶剂相比毒性较小,限制使用,以防止对病人潜在的不良影响.

;

;第二类溶剂

如合成过程中所使用了第二类溶剂,要进行残留量的研究.

根据临床前有机溶剂残留量研究的结果将其残留量检查订入临床用质量标准,限度需符合规定.;

第二类溶剂的研究要根据多批中试和工业化生产规模产品的有机溶剂残留情况制定质量标准.;第二类溶剂

中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂已无残留,那么其残留量检查可不订入质量标准；;第三类溶剂

GMP或其他质量要求限制使用.

本类溶剂属于低毒性溶剂,对人体或环境的危害较小,人体可接受的粗略浓度限度为0.5%,因此可仅对用于终产品精制的第三类溶剂进行研究.;

;第三类溶剂

根据临床前产品的残留量研究结果制定临床用质量标准.

根据中试和工业化生产规模产品的检测情况进一步修订质量标准.;第四类溶剂

是指在药物的生产过程中可能会使用到,但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂.

对于这类溶剂,可根据生产工艺和溶剂的特点,必要时进行残留量的研究.;

;四、研究方法的建立;

GC法基本可以满足所有有机溶剂残留量测定的要求；但要注重采用同样的检测条件,同时控制多种类的有机溶剂.;

(1)进样方法

直接进样法

顶空进样法

;(2)供试品溶液的制备

采用溶液直接进样法

用水或合适的溶剂使固体原料药溶解;;

考察所采用的方法能否将残