药物对呼吸系统的毒性作用.pptxVIP

第七章

药品对呼吸系统毒性作用;一、呼吸系统结构和功效;图7-1呼吸系统结构;肺泡结构

电镜下分为：

Ⅰ型细胞（扁平细胞）

Ⅱ型细胞（分泌细胞）

肺泡巨噬细胞

肺泡孔

Lamber侧管;呼吸膜（图7-2）

血气屏障；

分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮

;图7-2呼吸膜示意图;二、药品对呼吸系统毒性作用

基本原理;（一）吸收

1.气态化学物

气体毒性作用形式，取决于它在呼吸道沉积部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S

沉积部位，取决于它水溶性（水溶性差，沉积部位深）

吸收速度，取决于它脂溶性（脂溶性强，吸收快）;2.气溶胶

微粒大小

药品微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积部位，主要取决于微粒大小。;微粒大小描述：中位数、几何平均数和几何标准差（δg）

δg：多分散气溶胶一个度量；

计算方法：δg=84.1%微粒大小/50%微粒大小

注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是能够改变。如NaCl

;沉积机制：

拦截：如纤维，取决于纤维长度

碰撞

沉降

扩散：微粒直径≤0.5μm

微粒大小与沉积部位没有十分明确关系，大致如图所表示(图7-3);鼻咽区（5-30μm）

惯性冲击;影响原因：

呼吸方式（平静呼吸时；运动时；屏气时）

气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）;（二）代谢

转化外源性化学物酶系，如细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。

;（三）去除

去除机制：

1）从呼吸道去除

微粒被去除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺血管系统。

2）从机体去除

咳嗽；擤鼻涕;去除系统

1）鼻咽和支气管纤毛运输系统

粘液纤毛去除机制

2）肺泡运输系统

肺泡巨噬细胞;（四）蓄积

在肺脏富集一些外源性化学物，即为肺蓄积作用，如百草枯。;三、药品对呼吸系统毒性作用

分类及其机制;（一）气道反应

部位：气管和大支气管

应用：支气管激发试验

参加介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质;（二）肺水肿

部位：呼吸膜

机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加

后果：肺结??和功效急性损伤；

水肿消退后遗留异常。

评价指标：肺含水量测定

;（三）肺纤维化

病理学标志：肺泡间质中胶原纤维病灶染色增多

部位：肺泡间质；小气道

;（四）肺癌

可能机制：

1）活化致癌剂或其代谢产物引发DNA损害；

2）活性氧引发DNA损害

研究伎俩：

1）肿瘤组织检测；

2）人支气管细胞培养;呼吸道损伤机制

1）沉积，直接作用

沉积部位是评定吸入物对人体危险性一个主要指标。

;代谢;3）肺氧化性毒性机制

产生有害活性氧自由基，造成一系列失调且有破坏性氧化作用。

如O3、博来霉素、百草枯对肺毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。

;肺毒性介质

1）转化生长因子β（TGH-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）——肺纤维化

2）白介素-1（IL-1）、白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-8（IL-8）——肺上皮细胞损害;3）前列腺素E2、白三烯——肺细胞内信号传导

4）细胞表面粘附因子

;（1）博来霉素

肿瘤化疗药；可引发急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭

损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞坏死，形成水肿和出血，拖延性Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖，最终肺纤维化使肺泡壁增厚;可能机制：肺缺乏使博来霉素灭活酶

对策：应用期间定时检验肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，马上停顿化疗并用激素治疗

;（2）环磷酰胺

抗癌药和免疫抑制剂；可引发出血性膀胱炎和肺纤维化

可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，开启脂质过氧化作用

;（3）吗啡

大剂量可引发支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺释放相关。;附：其它肺毒物

1.百草枯

除草剂；

肺脏蓄积作用强；

被Ⅰ型和Ⅱ型肺上皮细胞摄取、活化，经过肺氧化性毒性机制引发肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化；

特征：弥散性间质和肺泡内纤维化

;2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物

引发肺损伤气源性毒物

;四、呼吸药给药器具安全性评价;给药器具安全性评价

（一）非水性液体制剂

（二）水性制剂

（三）干粉制剂

（四）改变制剂包装及包装材料

（五）与呼吸药赋形剂改变相关问题;一、呼吸系统结构和功效

肺泡和呼吸膜

二、药品对呼吸系统毒性作用基本原理

吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；去除；蓄积

三、药品对呼吸系统毒性作用分类及其机制

类型（急慢性）；呼吸道损伤机制；肺毒性介质；代表性肺