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自杀性底物专题知识讲座自杀性底物专题知识讲座第1页

酶催化机理酶是生物催化剂，负责催化生物体内众多生物化学反应。酶作用条件十分温和，但催化效率极高，同时，酶催化反应还含有很强专一性。酶这些催化特征起源于酶独特催化机理。自杀性底物专题知识讲座第2页

酶催化活性起源于独特构象当前已知酶绝大多数是蛋白质。每一个酶都有其独特构象，酶构象对于一个酶催化特征是至关主要。正是因为每一个酶都有其独特构象，才使得每一个酶能够特异性地结合一个底物，从而催化一个生物化学反应。自杀性底物专题知识讲座第3页

Fig.1CrystalStructureOfPhosphonate-InhibitedD-Ala-D-AlaPeptidaseRevealsAnAnalogOfATetrahedralTransitionState.(FromNCBI)自杀性底物专题知识讲座第4页

酶促反应基础过程底物和酶发生特异性结合，形成酶-底物复合物经过反应，生成酶-产物复合物，随即复合物分解，释放出游离酶和产物，游离酶能够继续和其它底物分子结合，催化新一轮反应。这个过程能够表示以下：自杀性底物专题知识讲座第5页

酶构象影响酶催化活性假如酶经过加热或一些有机溶剂作用而发生变性，失去原本构象，则催化能力也同时丢失。很多酶能够结合不止一个底物酶构象并不是和底物互补，而是和底物转化中过渡态互补自杀性底物专题知识讲座第6页

Fig.2CatalyticMechanismofStickase(FromLehningerPrincipleofBiochemistry)自杀性底物专题知识讲座第7页

自杀性底物是一个底物类似物自杀性底物原本是以潜伏状态存在，只有经酶作用，发生几步反应之后，才与酶发生不可逆结合，使酶反应活性丧失，所以称为酶“自杀性抑制剂”。自杀性底物专题知识讲座第8页

从动力学角度阐释自杀性底物机理自杀性底物专题知识讲座第9页

青霉素作用基础机理细菌外层是由肽聚糖组成细胞壁，肽聚糖形成过程是经过转肽酶将肽链交联起来，形成致密肽聚糖层，保护细菌不会因为渗透压作用而涨破，所以经过抑制转肽酶活性，阻止细菌细胞壁合成，能够有效杀灭细菌自杀性底物专题知识讲座第10页

肽聚糖结构Fig.3StructureofPeptidoglycan(FromLehningerPrincipleofBiochemistry)自杀性底物专题知识讲座第11页

转肽酶催化肽聚糖交联反应自杀性底物专题知识讲座第12页

转肽酶催化肽聚糖交联反应转肽酶活性中心是一个丝氨酸残基，能够与肽链C端第二个D-Ala残基结合，使C端D-Ala残基离去。然后D-Ala酰基能够再与Gly氨基发生结合，从而完成交联反应。自杀性底物专题知识讲座第13页

转肽酶催化肽聚糖交联反应自杀性底物专题知识讲座第14页

D-Ala-D-Ala和青霉素结构对比自杀性底物专题知识讲座第15页

青霉素作为底物和转肽酶反应自杀性底物专题知识讲座第16页

自杀性底物特点自杀性底物是底物类似物，能够与酶发生结合自杀性底物与酶结合后，能够像一个正常底物一样发生初始几步反应自杀性底物无法完成整个反应过程，而是停留在某一步，且不会从酶上解离下来自杀性底物专题知识讲座第17页

自杀性底物范围扩展在人体中，血红蛋白负责将肺泡中氧气输送到各外周组织中，因为这个过程中，氧化学势发生了改变，所以咱们也能够将其视为一个化学反应，那么血红蛋白就能够视为一个酶，即血红蛋白催化着以下一个反应：自杀性底物专题知识讲座第18页

自杀性底物范围扩展CO能够与血红蛋白结合，使其失去携带氧气能力，从而造成人中毒。这个过程中，能够将CO视为一个自杀性底物。CO也是首先在肺中与Hb结合，也一样会形成Hb·CO，不过，Hb·CO十分稳定，不易分解产生游离Hb，即CO作为自杀性底物，占据了酶反应活性位点，形成稳定复合体，从而使酶失活自杀性底物专题知识讲座第19页

自杀性底物应用酶有效抑制剂基于反应机理药品设计自杀性底物专题知识讲座第20页