仿制药杂质检查方法建立研究方案与评价.pptx

仿制药杂质检验方法建立和方法学研究与评价;主要内容;一、概述;仿制药与被仿制药一致性要求

药学方面一致（含量、结构、杂质、其它检验项等）

杂质数量和种类低于被仿制药，不然需要分析杂质安全性并提供相关数据，必要时应进行相关安全性试验

建立杂质适宜杂质检验方法用于判断一致性

用语工艺优化、去除杂质、考查稳定性、控制药品质量;2、当前国内仿制药研究中杂质检验面临困难

－－杂质起源不清：被仿制药和仿制药杂质种类和数量不清，包含杂质产生和引入过程、降解路径

－－杂质甲醇方法缺乏针对性：不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据支持

－－杂质对照品制备困难（受限于工艺困难）：方法验证不充分

－－杂质检验结果难于评价：以及基础微弱，需要提升杂质研究水平，包含杂质检验方法和验证水平，以体改仿制药研制水平;例盐酸曲美他嗪片

－－进口标准采取梯度洗脱，对3种已知杂质、单个未知杂质及总杂质分别进行控制

－－国内仿制采取等度洗脱，仅对未知杂质（单个杂质和/或总杂质进行控制）

－－国内同品种标准对相关物质要求：总杂质不得过1.0％;3、主要技术指导标准和技术要求

《化学药品杂质研究技术指导标准》

《已经有国家标准化学药品研究技术指导标准》

过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求

FDDA、ICH相关指导标准

－GuidancesforIndustry

ANDAs:ImpuritiesinDrugsSubstances

Chemistry、Manufacturing、ControlesInformation

－ANDAs:ImpuritiesinDrugsProducts

Q3A(R)

Q3B(R);4、杂质范围

有机杂质－－包含工艺中引入杂质和降解产物，化学结构与活性成份分子式类似或具渊源关系，通常称相关物质

无机杂质－－产生无机物

残留溶剂－－生产过程中使用有机溶剂

起源－－工艺杂质、降解产物、从反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质）等

结构杂质－－几何异构体、光学异构体、聚合物、其它甾体、其它氨基酸;二、杂质检验方法建立;1、杂质检验方法建立前提

－（1）被仿制药杂质谱怎样：

参考公开信息：质量标准、说明书、相关文件和专利

－（2）本身杂质怎样？

理论综合分析（合成路线、反应条件、处方工艺、??料等）、直接测试

用于未知杂质或未定性杂质“标识”方法

－LC-MS/GC-MS或CE-MS法

－HPLC峰保留时间对比法

－其它方法;2、仿制药杂质检验方法建立普通考虑点

（1）参考被仿制药方法：

A、被仿制药杂质检验方法和程度怎样？标准中控制了哪些杂质？

B、主要参考，为方法建立提供主要信息，全方面考查

C、不可简单套用

－工艺或处方不一样，二者杂质谱可能不一样，被仿制药杂质加查方法可能不适

－被仿制药标准较低，无杂质检验项或较为简单

－被仿制药杂质检验方法无法取得;2、仿制药杂质检验方法建立普通考虑点

（2）结合杂质理化特点：

依据杂质谱，考虑杂质结构、理化性质

比如：

阿司匹林→比色法→游离水杨酸（CP）

葡萄糖注射液→UV法→5-羟甲基糠醛（CP）

氨基酸原料药→TLC法→其它氨基酸（CP）;2、仿制药杂质检验方法建立普通考虑点

（3）结合杂质毒性特点：

安全性控制需要

被仿制药和本身杂质毒性怎样？重视药理毒理及临床安全性研究结果作用

对于有些分子经过以下化学反应可能产生潜在遗传毒性作用

－烷基化

－交联

－脱嘌呤

可参考遗传毒性库

遗传毒性杂质或含有可能引发遗传毒性结构杂质需要建立灵敏试验方法

－EMEA《遗传毒性杂质程度指导标准》：毒理学担忧阈值（TLC)1.5mg/人/日;2、仿制药杂质检验方法建立普通考虑点

（4）考虑不一样检验方法特点：

主要是灵敏度和专属性能否符合要求

痕量杂质和遗传毒性杂质严格控制，对方法要求较高

－化学法＆TLC法＆HPLC法

－HPLC/MS，HPLC/荧光

CE法可用于微量样品

GC适合用于挥发性杂质检验;2、仿制药杂质检验方法建立普通考虑点

（5）注意各种方法联用：

由杂质多样性复杂性和方法不足所决定

单一方法不能满足多个杂质检测时，可采取两种以上方法互为补充，控制杂质

－化学法＆色谱法＆光谱法＆生物检定法

－同一方法采取不一样测试条件

如正相HPLC、反相HPLC、不一样流动相反相HPLC等

－分离技术于检测伎俩联用，较为有效，如HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-PDA、CE等;2、仿制药杂质检验方法建立普通考虑点

（6）综合药学其它研究结果：

杂质检验与药品外观色泽、含量等项目间存在亲密联络，假如这些项目发生显著改变，而杂质基本不变时，应分析原因，关注杂质检验方法可行性。;3、杂质检验常见方法介绍

HPLC法

－考虑被仿制药色谱条件

－考查同类物质质量标准中