中大《医学细胞生物学》课件 第15章 细胞分化.pptVIP

3.染色质成分的共价修饰具有时空性影响染色质结构变化的因素：组蛋白修饰、DNA甲基化、组蛋白组分的改变、染色质重建子、非编码RNA等表观遗传(从机制方面)定义：在同一基因组上建立的能将不同基因转录和基因沉默模式传递下去的染色质模板变化的总和脊椎动物从单细胞受精卵发育到多细胞个体，基因组逐渐演变为200多种不同类型细胞的多种表观基因组，为细胞分化发育提供不同模板受精后，雄原核包装上组蛋白，迅速去甲基化，雌原核此时不变；早期胚胎前着床发育期至囊胚期，发生后续去甲基化非编码RNA在染色质重塑中的作用：miRNA调控染色质状态，发挥转录抑制。miRNA与蛋白质复合体(RITSRNA-inducedtranscriptionalsilencing)结合，引至miRNA同源基因处，募集组蛋白甲基转移酶，使组蛋白H3的赖氨酸甲基化，导致异染色质形成细胞分化的分子基础染色质的共价修饰在细胞分化发育中的作用，如生殖细胞发育后期的DNA甲基化多个增强子丛组合成超级增强子，驱动细胞类型特异性表达模式哺乳动物中鉴定出超过一百万个增强子，发育中增强子活性改变，驱动细胞身份的变化基因选择性表达的转录后调控转录后的RNA加工、RNA转运、mRNA降解、蛋白质翻译及活性修饰，均涉及发育和分化1.RNA剪接与细胞分化RNA剪接对细胞分化的一种调控方式——可变剪接(选择性剪接)：在同一基因中，剪接位点和拼接方式可以改变，从而导致一个基因产生多个有明显差异的相关蛋白产物细胞分化的分子基础2.非编码RNA与细胞分化基因组中非编码RNA产生miRNA、内源性siRNA、piRNA、长链非编码RNA非编码小RNA主要在转录后水平调控细胞的分化。如秀丽隐杆线虫的miRNA，通过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因基因mRNA降解细胞分化的分子基础piRNA与PIWI蛋白家族成员相结合才能发挥调控作用（调节精子成熟发育）长链非编码RNA与细胞的分化和发育密切相关。lncRNA来源复杂，哺乳动物基因组4%～9%的序列转录产生lncRNAlncRNA可通过多种方式调控基因表达。如通过在蛋白编码基因上游启动子区发生转录而干扰下游基因表达；通过抑制RNA聚合酶Ⅱ或介导染色质重建，影响下游基因表达等细胞间相互作用对细胞分化的影响个体发育中，随胚胎细胞数目的增加，细胞间相互作用对细胞分化的影响越来越重要原肠胚期三胚层的进一步发育，有赖于细胞群之间的相互作用，胚胎细胞间的相互作用协调了细胞分化的方向胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导胚胎诱导embryonicinduction：胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向的现象由Spemann在胚胎移植实验过程中发现的，因此获得诺贝尔奖胚胎诱导的特点：胚胎细胞间的相互诱导作用是有层次的，在三个胚层中，中胚层首先独立分化，该过程对相邻胚层有很强的分化诱导作用，促进内胚层、外胚层各自向相应的组织器官分化个体发育中，胚胎诱导有严格区域特异性和发育时空限制性细胞分化的影响因素眼球发育过程中的多级诱导作用：A初级诱导B次级诱导C三级诱导细胞分化的影响因素胚胎诱导的分子基础：胚胎诱导是通过诱导组织释放的各种旁分泌因子paracrinefactor实现的。这些旁分泌因子以诱导组织为中心形成由近及远的浓度梯度，它们与反应组织细胞表面的受体结合，将信号传递至细胞内，通过调节反应组织细胞的基因表达而诱导其发育和分化发育过程中，常见的旁分泌因子：①成纤维细胞生长因子FGF②Hedgehog家族蛋白③Wnt家族蛋白④TGF-β超家族上述旁分泌因子在胚胎不同发育阶段以及不同位置的胚胎细胞中，表达差异提供胚胎发育过程中的位置信息sonichedgehogmRNA存在胚胎翅芽中，如果把这个翅芽细胞团移植到宿主翅芽前区，将出现额外镜像翅趾位置信息还表现在不同部位胚胎细胞对同一种旁分泌因子的分化效应不同，如sonichedgehog蛋白诱导翅芽细胞发育为趾，而脊索产生的sonichedgehog蛋白则诱导邻近的神经管细胞分化成底板floorplate运动神经元细胞分化的影响因素位置信息(sonichedgehog信号)在翅膀发育中的作用常见胚胎诱导的旁分泌因子及信号转导通路信号通路配体家族受体家族细胞外抑制或调节因子受体酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受体FG