药物的分子设计策略.ppt

第64页,共90页，星期六，2024年，5月第65页,共90页，星期六，2024年，5月Tyr—Gly—Gly—Phe—Met甲硫啡肽(ME)?Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu亮啡肽(LE)呈现二种不同构象：反向平行β—折叠U型构象完全伸展的构象为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽分子的生物活性构象第66页,共90页，星期六，2024年，5月环合线性多肽的途径：---连接N端和C端---N端和侧链---侧链与C端---一个侧链与另一个侧链第67页,共90页，星期六，2024年，5月A系列：μ-受体选择性拟似物B系列：μ-和δ-受体选择性拟似物，δ-受体选择性拟似物C系列：μ-和δ-受体选择性拟似物第68页,共90页，星期六，2024年，5月b.酰胺键拟似物—假肽设计酰胺键电子等排体取代假肽特点：立体形状、电性分布、亲脂性、pKa,氢键等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以及药动学性质改变。第69页,共90页，星期六，2024年，5月a).酰胺键的逆转修饰[-NH-C(O)-]第70页,共90页，星期六，2024年，5月b).酰胺键还原-CH2-NH-（亚甲氨基）特点：不具双键性质，C-N键能自由旋转；N质子化(生理pH条件下)，不能成为氢键受体。保持β-折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。第71页,共90页，星期六，2024年，5月c).亚甲基硫醚和亚砜[-CH2-S-,-CH2-S(O)-] 亚甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性、柔韧性和代谢稳定性的酰胺电子等排体。在用其修饰的线性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的21倍。引入该修饰类型发展了高活性拟似物，如Tyr—D—Ala—Gly—Phe[CH2--S]Leu--NH2和Tyr—c[D—Lys—Gly—Phe[CH2—S]Leu]比它们相应的全酰胺母体对于μ—和δ—阿片受体具有更高的活性第72页,共90页，星期六，2024年，5月分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍保留对肽骨架立体限制性。硫醚易被氧化为R-或S-构型的亚砜，得到的亚甲基亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接受体能力。第73页,共90页，星期六，2024年，5月d).亚甲基醚[-CH2-O-]该修饰优于亚甲基硫醚1).与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化2).极性较大，易成较强的氢键3).与酰胺键在几何形状上十分相近第74页,共90页，星期六，2024年，5月e).亚乙基[-CH2-CH2-]无极性不成分子内氢键可塑性提高第75页,共90页，星期六，2024年，5月3).类肽设计和其他定义：将C?上的侧链接到N?上，得到N?-取代的甘氨酸多聚体，称类肽。特点：构象变化大、不能形成分子间氢键、对酶的稳定性提高、无手性、易制备。第76页,共90页，星期六，2024年，5月4.前药原理基本概念1788年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制成其前药——阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。 第77页,共90页，星期六，2024年，5月目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题:--有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；--有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；--有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。第78页,共90页，星期六，2024年，5月在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前药（prodrugs），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。第79页,共90页，星期六，2024年，5月定义：前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。 化学修饰体内代谢D＋T DT