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电离辐射诱导的突变签名研究进展

【摘要】近十年来，高通量测序技术供了海量的基因组突变数据，对肿瘤样本

突变数据的解析显示出与致癌因素密切相关的突变特征，称为“突变签名，可

用来分析肿瘤多阶段发展过程中各类致癌因素的贡献度。电离辐射诱导的基因突

变是其致癌效应的分子基础，阐明电离辐射诱导的突变签名的规律，对于深入理

解随机性效应具有重要意义。本文介绍了突变签名的研究历史与分析方法，全面

总结了目前电离辐射诱导的突变签名的研究现状，并展望了该领域的发展。

【关键词】电离辐射；突变；突变签名；肿瘤

电离辐射能量沉积在DNA分子上可损伤碱基、脱氧核糖和磷酸二酯键，当

损伤未能正确修复时会引起体细胞突变，类型包括碱基置换，小片段插入缺失、

拷贝数变化、染色体重排［1■2］o这些突变引起的基因功能失调是电离辐射

致癌效应的分子基础［3・5］,深入研究电离辐射诱导的突变规律对理解辐射

致癌效应具有重要的意义。

近十年来，以高通量测序为基础的全基因组突变检测技术日益成熟。有研究

表明，1个肿瘤样本中存在着数千到数万个体细胞突变，从这些突变中可以取

到与某些致癌因素相关的特征，称为突变签名(mutationalsig

natures)［6-9］或突变印迹［10］。

肿瘤的发生发展是多因素共同作用的多阶段发展过程，通过分析突变签名可

知晓不同致癌因素的贡献度，从而明确肿瘤的发病机制。本文回顾了突变签名的

研究历史、分析方法与生物学意义，全面总结了电离辐射诱导的突变签名的研究

现状，以期为电离辐射致癌效应的机制研究供参考。

一、突变签名

1.历史回顾：全基因组突变签名分析始于2012年，来自英国剑桥大学

桑格研究所的Nik-Zaina1等［11］采用非负矩阵分解(nonne

gativematrixfactorization,NMF)算法分

析了21例乳腺癌样本的突变数据，发现了5种单碱基置换突变签名(sing

1e-basesubstitutionsignature,SBS),

其中之一是乳腺癌易感基因BRCA缺陷引起的特异性突变签名。2013年，

Alexandrov等［6］采集了30种不同肿瘤的506例全基因组和6

535例外显子测序数据，分析生成了21种SBSo2020年，他们进一步

对全基因组泛癌分析(pan-canceranalysisofwh

o1egenomes)中的4645例全基因组和19184例外显子测序

数据进行了系统分析，将SBS的类型增加到了49种，并新增了11种双碱基

置换签名(doub1et-basesubstitutionsign

ature,DBS)和17种小片段插入缺失签名(smallinser

tion-and-deletionsignature,ID),通过分

析部分突变签名的特征，可推测突变签名与致癌因素的相关性［7］。体外细胞

实验进一步揭示了外源性致癌因素［12-13］和内源性DNA修复机制缺陷

［14-15］与突变签名的因果关系，为系统解析肿瘤病因供了直接的实验

证据。

近两年来，全基因组测序的肿瘤样本数量已经超过了1万例，突变签名种类

也随之增多，并鉴定出了组织器官特异性的突变签名［16］。截至2023年

10月，COSMIC(CatalogueofSomaticMuta

tiona1inCancer)网站供的突变签名数据库更新到v3.4

(https：//cancer.sanger.ac.uk/si

gnatures/),收录了SBS,DBS.ID、拷贝数突变签名(

copynumbersignature,CN)、结构变异突变签名(s

tructuralvariationsignature,SV)、R

NA单碱基置换突变签名(RNASBS)共6大类，并供了SigProf

i1er软件工具供突变签名分析［17］。Signa1是另一个突变签名数

据库