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酶法合成阿托伐他汀侧链中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的

研究进展

叶晶晶;董思川;柳志强;郑裕国

【摘要】第三代羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂——阿托伐他汀是

年销售额超过百亿的重磅降血脂药物,因其疗效显著而广受医生患者好评.阿托伐他

汀主要通过疏水性母核及手性侧链进行合成,而手性侧链的制备是合成关键.目前,生

物催化技术在手性药物合成中的应用备受关注,而阿托伐他汀手性侧链中间体(S)-4-

氯-3-羟基丁酸乙酯的酶法合成也成为研究热点.本文主要介绍近年酶法合成在(S)-

4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的研究进展.

【期刊名称】《发酵科技通讯》

【年(卷),期】2014(043)003

【总页数】5页(P19-23)

【关键词】(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯;阿托伐他汀;他汀类药物;手性中间体;生物催

化

【作者】叶晶晶;董思川;柳志强;郑裕国

【作者单位】浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物

工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙

江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014

【正文语种】中文

1引言

他汀类药物是上世纪80年代末开发的一类降血脂药物，目前已发展到第三代，即

全合成他汀，主要有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。其中，美

国Pfizer公司开发的阿托伐他汀(商品名利普妥，Lipitor)是第一个年销售额超过

100亿美元的重磅药物，自2000年起，便蝉联全球畅销药销售榜首12年，为

Pfizer公司赚取约1300亿美元的收入，其结构如图1所示。

图1阿托伐他汀

2011年，阿托伐他汀专利到期，对其合成工艺的改进尤其是手性侧链制备新工艺

的开发再次引起各界关注。传统的全化学合成工艺存在部分反应条件苛刻，环境污

染严重等问题，因此近年来利用生物酶法合成阿托伐他汀侧链中间体逐渐成为研究

热点。本文着重介绍近年来酶法合成在阿托伐他汀侧链中间体(S)-4-氯-3-羟基丁

酸乙酯(Ethyl(S)-4-chloro-3-hydroxybutanoate,(S)-CHBE)中的应用。

2酶法合成在(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的应用

(S)-CHBE通过对C4上氯进行取代得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(Ethyl(R)-4-

cyano-3-hydroxybutanoate,HN)，因此是阿托伐他汀手性侧链合成的关键手性

中间体。此外，(S)-CHBE还可用于合成海洋溴吡咯生物碱SlageninsB和C、

1,4-二氢吡啶类β-阻滞剂及抗艾滋药物重要中间体(S)-3-羟基四氢呋喃等。(S)-

CHBE的化学合成以(S)-环氧氯丙烷为底物在0℃加入氰化钠开环得到(S)-4-氯-3-

羟基丁腈，再经过乙醇醇解合成(S)-CHBE。或者以4-氯乙酰乙酸乙酯(Ethyl4-

chloroacetoacetate,COBE)为底物，利用手性钌催化剂对羰基进行不对称加氢还

原生成(S)-CHBE。前者反应需在低温条件下进行，能耗巨大，且使用有毒有害试

剂；而后者催化剂不易获得，对生产设备要求高。随着生物催化转化技术的发展，

其反应条件温和，立体选择性高，成本相对低廉，且环境友好的优势日益突出，逐

渐受到人们关注。因此，利用酶法合成(S)-CHBE成为研究热点。

(S)-CHBE的酶法合成主要分为两种，即外消旋体手性拆分及不对称还原。外消旋

体手性拆分是指通过脂肪酶或者微生物细胞将CHBE外消旋体分离成单一的对映

异构体。不对称还原是指利用羰基还原酶对COBE上羰基进行不对称加氢合成(S)-

CHBE。

2.1脂肪酶等在(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成中的应用

黄泱等[1]利用CHBE与乙酸乙烯酯在脂肪酶催化下发生转酯化反应生成4-氯-3-

乙酰氧基丁酸乙酯(CABE)和乙醛，可以得到e.e.值达到50%的(R)-CHBE。Hoff

等[2]以Rhizomucormiehie脂肪酶作为催化剂，在苯中催化CHBE与丙酸乙烯

酯进行不对称转酯化反应，所得产物e.e.值可达到87%左右。以上两个例子属于

典型的酶促手性拆分手段，经过相应处理后，均可获得两个对映体纯的CHBE。

另外，也可以利用微生