先天性无痛无汗症诊治的进展 .pdf

先天性无痛无汗症诊治的进展

【摘要】先天性无痛无汗症(CIPA)是一种罕见的疾病,主要的发病人群为婴幼儿、儿童和青

少年。作为一种常染色体隐性遗传病,CIPA又称家族性自主神经功能异常2型，其诊断主要

依靠临床观察和基因检测。该病目前尚无有效的治疗方法，主要通过降温、抗炎对症处理

和加强监护。本文回顾了该病的相关文献，总结对其的研究进展，以期提高临床医师对于该病

的认识。

【关键词】先天性无痛无汗症;基因;遗传;诊断;治疗

先天性无痛无汗症(congenitalinsensitivitytopainwithanhidrosis,CIPA)临床

罕见，发病率约为1/1。25亿［1］,其常见症状包括无痛、无汗、骨折、手指感染，且感染和

骨折可反复发生。大部分病例的诊断依赖于临床观察，有条件的机构可进行基因检测。该病

目前仅能对症治疗，而缺乏根治性的手段。

1CIPA的发现史

Swanson［2］于1963年首次报道了CIPA患者。1983年Dyck［］将伴有痛觉缺乏的各

种疾病命名为遗传性感觉和自主神经病(hereditarysensoryandautonomicneurop

athy,HSAN),并将CIPA命名为HSAN4型。CIPA是由神经营养性酪氨酸激酶受体1型(NTRK1)

基因的功能缺失性变异所致，其编码的原肌凝蛋白激酶A(tropomyosinrelatedkinaseA,

TRKA),与神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)受体具有很高的亲和力［4G6］0NTRK1基

因的变异可能影响NGF/TrkA信号［7］。患者所具有的疼痛和温度感觉缺失以及无汗症状，则

是由于外周神经系统中NGF依赖的初级传入神经和交感神经节后神经元的丢失［8］。

2CIPA的流行病学

尽管CIPA在全球均有报道,但其人群发病率极低［9］。主要累及婴幼儿、儿童和青少年。

在日本人和阿拉伯贝都因人中,CIPA的发病率较高，并且已发现了相对常见的致病变异。据

调查，日本因NTRK1变异导致的CIPA患者有130^210人［10-11］。

3CIPA的病因学

Indo［12］于1996年首次确定染色体Iq21-q22区的NTRK1为CIPA的致病基因。NGFG

TRKA系统能够维持神经元的存活、诱导神经触突的生长，对于建立疼痛和自主交感神经调节

的外周神经系统至关重要，同时也能够促进基底前脑的中枢胆碱能神经元的生存和维持［7,1

-14］°CIPA患者由于NTRK1基因的变异影响了TRKA的编码，从而导致NGF信号通路被阻断，

神经轴突生长发生凋亡以及感觉神经元发育受损。CIPA中无痛和无汗的症状则分别是由NG

F依赖的初级传入神经和交感神经节后神经元的缺失所致［8,15］。

研究者迄今为止已在CIPA患者的NTRK1基因中发现了超过105种变异［16］。2018年G

eng［16］研究了来自中国的34个CIPA患者家族的位基因，从这些患者中鉴定出27种变

异，其中包括15种新变异和12种已知变异。这12种已知变异包括5种错义变异［c.1784

TG(L595R)c.19270T(R64W)c.20560T(R686C)c.2152GA(G718

S)和c.229OT(R765C)］1种无义变异［c.1786CT(R596*)］、2种移码变异(c.96

delGc.176delT)和4种剪接变异(c.851GTAc.2872dupT、c.8501GA和c.2188

GUGA)o15种新变异则包括8种错义变异［c.26AG(D109W).c.62TA(V211E)、c.1

07TC(L46P)、c.1711GA(G571S)c.1750GA(E584K)、c.1885OC(A629P)c.216

20T(P721L)和c.2294GA(R765H)、种移码变异(c.1166_1167delc.125_12

6del和c.1711_1721del)种内含子变异(c.575G19GA、c.［851G798OT.851G79

4CG］、c.1788G2AG)和1个大