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托珠单抗治疗风湿性疾病超说明书用药中国专家共识

摘要

白细胞介素-6（IL-6）通路参与多种风湿性疾病，靶向IL-6受体的生物制剂托珠单抗临床使用广泛，但在国内仅获批3种适应证。为规范临床托珠单抗超说明书用药治疗风湿性疾病，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织国内相关专业的专家就调研的12个临床问题，检索国内外药品说明书、风湿性疾病指南共识及临床研究等证据，采用牛津大学循证医学中心分级系统进行证据评价和推荐强度分级，并经共识专家组讨论、投票，最终形成10条推荐意见，涉及巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、大动脉炎、系统性硬化病、成人斯蒂尔病、类风湿关节炎和幼年特发性关节炎，旨在为临床医师提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。

靶向细胞因子及其受体或信号转导的治疗已成功用于炎症性风湿性疾病，其中白细胞介素（IL）-6因其较高的血清浓度及在诱导急性期反应中的关键作用而脱颖而出［1］。IL-6具有多种生物学效应，不仅参与多种细胞生长和活化的生物学过程，如胚胎发育、造血、骨代谢、免疫反应和炎症过程，而且能调节B细胞生长、成熟和活化，参与T辅助细胞分化为Th17细胞［1-4］。靶向IL-6受体（IL-6R）的生物制剂托珠单抗（TCZ）自2013年在国内上市以来，尽管在国内获批的风湿性疾病适应证只有类风湿关节炎（RA）和全身型幼年特发性关节炎（sJIA），但在实际临床实践中已广泛超说明书用药治疗多种其他炎症性风湿性疾病。

超说明书用药在我国已有法可依。2022年3月1日实施的《中华人民共和国医师法》第二十九条明确指出“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为”。然而，值得注意的是，超说明书用药的风险要高于说明书内用药，尤其是不恰当的超说明书用药有可能损害患者并给医师带来法律风险。因此，临床医师在TCZ超说明书用药时要有充分的循证医学证据，药学部门也需要对TCZ超说明书用药的处方进行审核，避免不合理用药。为此，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织了国内风湿、药学、呼吸、儿科及眼科等多学科专家团队，根据循证医学证据制订了10条推荐，涉及超适应证和超给药途径，旨在为TCZ超说明书用药治疗风湿性疾病提供循证医学证据，进一步规范TCZ的临床使用及药学管理。

一、本共识制订方法

1.共识工作组：制订团队由执行委员会、专家组、秘书组和方法学专家组成。专家组涵盖风湿免疫学、药学、儿科、呼吸科及眼科专家。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本共识相关的利益冲突。本共识已于国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号PREPARE-2023CN510）。

2.共识使用者及目标人群：本共识的使用者为各级医疗机构的风湿免疫科、儿科、呼吸科、眼科医师以及临床药师等相关医务工作者。推荐意见的目标人群为本共识涉及的风湿性疾病患者。

3.临床问题的确定：秘书组在共识制订执行委员会的指导下，通过查阅国内外风湿性疾病治疗相关指南、管理推荐、共识和诊疗规范，并结合国内临床实践、广泛专家征询，同时对照国内TCZ药品说明书，初拟TCZ超说明书用法治疗风湿性疾病的临床问题。采用德尔菲法以问卷评分形式征询39位专家意见，每个临床问题按重要性打分，最高分值为5分，5~1分分别表示非常重要~非常不重要。若专家对该临床问题不熟悉，可选不熟悉选项，则该题专家不计入统计总数。若某个问题平均分≥4分，则该问题为关键问题，必须在本共识中产生推荐意见；若平均分≤3分，则在本共识中不予研究；若平均分在3~4分为重要问题，是否在本共识中产生推荐意见取决于推荐意见共识情况。

4.证据检索与评价：秘书组针对上述纳入共识研究的临床问题进行PICO［人群/患者（P）、干预（I）、对照（C）、结局（O）］原则解析，并对以下数据库进行检索：（1）国内外TCZ药品说明书：中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）及日本独立行政法人医药品和医疗器械综合机构（PDMA）等国家批准的TCZ药品说明书。（2）指南相关网站：包括美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿联盟（EULAR）及中华医学会等国内外权威学术团体发布的风湿性疾病相关指南与共识。（3）中文数据库：包括中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和维普资讯网。（4）英文数据库：包括PubMed、Embase和CochraneLibrary，主要纳入系统评价、荟萃分析及各类原始临床研究，检索时限为各数据库建库截止至2023年12月31日。应用基于人工智能的文献筛选工具EBMAI-Reviewer（）进行证据筛选，避免筛