USP(467)有机挥发性杂质—残留溶剂的限制.pdf

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USＰ（46７)有机挥发性杂质—残留溶剂的限制

基于药典的要求,残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物，它用于生产药物赋形剂，或

药品制备过程中,通过规范的生产技术，不能将残留溶剂完全除去,在合成原料药或生产赋形

剂过程中,选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观,如晶型、纯度和溶解度。因此,有机

溶剂是合成过程的关键因素。本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂,也不是溶剂

化合物。然而,在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。

因为残留溶剂不能提供药物功效，因此应去除所有的残留溶剂,更进一步的可能以符合

产品规范,GMP或者基本质量要求。原料药中残留溶剂的含量级别不能高于安全数据支持的

残留溶剂级别。已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用,除非有特别的证明它

的使用是合理的(一类溶剂）。一些有较弱毒性的溶剂（二类)应限制使用，以保护病人出现

潜在的不利影响。低毒性溶剂清单不完整,其他可能使用的溶剂，以权威组织机构的批准为

准，将会在清单中依次列入。

原料药，赋形剂和药品中残留溶剂的测试，应当在生产或者纯化过程中进行,它在生产

或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。

虽然生产商会选择性地测试药品，会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留

溶剂水平,如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平，不用进行再测试。如

果高于规定的水平，应进行检测,以确定是否降低制备过程相关溶剂的量,使之在可接受量范

围内。如果一种残留溶剂在药品生产中出现,也应当进行检测。

一类

一类残留溶剂(表1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用,因为这些溶剂是不可

接受的毒性物质，且对环境有不良影响。但是，如果使用一类溶剂，应根据表1限定它们的

量,除非有独立专文支持。表１中的三氯乙烷是环境有害物,≤15００PPM的限量是安全数

据。当在原料药、赋形剂和药品生产中使用一类溶剂,指导原则要求任何必要的地方，都要

有对残留溶剂鉴别、控制和数量测试的方法的描述，除非引入适当的验证程序，这种程序应

该符合在相关独立专文中的USP标准,见IＣＨ。

水溶性物品

程序A——

一类标准贮备溶液——移取1.0mlＵSP一类溶剂混合标准品，加入到100ｍl容量瓶中,

加9ml二甲基亚砜，加水稀释至刻度,混匀。移取１.０ｍｌ以上溶液置10０ml容量瓶，加

水稀释至刻度,混匀。移取１.0ml以上溶液置10mｌ容量瓶，加水稀释至刻度,混匀。

一类标准溶液——移取1.0ml一类标准贮备液,置适当的顶空瓶中，加5．0ml水,密闭，

混匀。

二类标准贮备溶液——移取1．0mlUSP二类溶剂混合标准品，加入到１０0ml容量瓶

中，

加水稀释至刻度,混匀。

二类标准溶液——移取1.0ml二类标准贮备液,置适当的顶空瓶中,加5.０ｍl水，密闭,

混匀。

测试贮备液——取约250mｇ待测物,准确称量，置２5ｍl容量瓶中，加水溶解并稀释至

刻度，混匀。

测试溶液——移取5.0ml测试贮备液，置适当的顶空瓶中,加1.0ml水，密闭,混匀。

一类系统适用性溶液——移取１．0mｌ一类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.０

ｍl水,密闭,混匀。

色谱系统[见色谱法（6２1）]——为色谱仪配置火焰离子化检测器,一只０.32mｍ*30

ｍ熔融的硅胶毛细管柱,用１.8umＧ43填装,或者0．53mm*30ｍ宽口柱，用３.０uｍG4３填

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装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/ｓ,分流比为1：5,柱温40℃下保持２0min，

然后以１0℃／miｎ的速度升温至２40℃，保持2０mｉn。进样口和检测器温度分别保持在

140℃和25０℃。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录相

应峰的响应值。一类标准溶液中1,１，1三氯乙烷的信噪比不小于