制剂处方工艺变更研究及资料要求.pptVIP

对三批样品按现行质量标准进行检验对变更后至少1-3批样品进行3-6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。注意考察杂质的毒性对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验3、变更的风险认识处方或工艺的变更可能带来的风险对于缓释制剂，变更阻滞剂的种类和用量，可能导致药物释放行为的变化，进而影响疗效的变化对于生产工艺的变化，如将湿法制粒变更为粉末直接压片工艺，对产品质量以及疗效均产生影响?湿法制粒高速搅拌制粒：干粉的混合粘合剂加入制备软材挤压过筛干燥（箱式或流化床干燥）整粒干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀压片流化床制粒：流化床内干粉的混合粘合剂的加入流化造粒流化床内的气流干燥干燥后的颗粒与崩解剂，润滑剂等辅料混合均匀压片?直接压片药物与辅料混合均匀，加入崩解剂、润滑剂等辅料，压片得到处方和生产工艺的重大变更，需要进行详细的处方筛选、工艺研究验证、质量研究、稳定性研究和相应的临床研究4、变更过程中口服制剂生物利用度基本原则：处方与工艺的变更一般需要进行相应的临床研究（生物等效性）原料药属于高溶解性，低通透性体内吸收主要限速步骤?药物渗透过程?药物溶出过程溶出比较试验首选标准中溶出度检查条件标准中未收载??产品申请上市时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法普通口服固体制剂原料药属于低溶解性，高通透性的1体内吸收主要限速步骤?药物溶出过程2溶出比较试验不同pH介质进行溶出比较3可选择水、0.1M盐酸溶液及缓冲液4胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液5一般不使用含有机溶剂的介质6有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂7原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行8缓释、控释制剂标准中规定的释放度检查方法至少三种不同介质（水、0.1M盐酸溶液、pH4.5或pH6.8的缓冲液）有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。肠溶制剂标准中规定的释放度检查方法1M盐酸溶液（2h）→pH4.5至7.5缓冲液除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况如，转篮法.转速可选择50、100、150r/min相似因子f2的计算f2=50log{[1+（1/n）?t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100}n:取样时间点（n≥3）Rt:变更前制剂药物溶出/释放平均百分数Tt:变更后制剂药物溶出/释放平均百分数当f2值在50-100范围，可以认为两条溶出/释放曲线相似免除生物等效性试验的条件（FDA基本要求）01?高渗透性–保证药物在一定的转运时间内在小肠内可以被完全吸收04?快速溶出–保证体内溶出不会成为吸收的限速步骤02?高溶解性-保证药物的溶解性不会限制药物溶出,进而影响体内药物吸收03片剂的处方和工艺变更片剂的处方变更主要包括：崩解剂用量的变化：淀粉±6%(w/w),其他为±2%(w/w)润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙±0.5%(w/w),其他±2%(w/w)片剂填充剂：±10%(w/w)粘合剂用量变化：制粒溶液组成不变，用量变更±10%(w/w)三、相关变更的技术要求以及资料要求说明变更具体情况，对新处方进行相应研究，包括处方的筛选优化，辅料与主药可能的相互作用01处方变更可能引起的制备工艺的变化，过程控制参数的调整，主要中间体的质量控制的变化02在质量研究中，对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致03验证和技术资料要求如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性需要进行处方变更前后产品的加速和长期留样对比稳定性实验，以说明处方变更后对产品的稳定性的影响稳定性0102口服固体制剂工艺变更01?粉碎工艺的变化02?混合工艺的变化03?制粒工艺的变更04?压片工艺的变化05?包衣工艺的变化06……07对于口服固体制剂的工艺变化首先应说明工艺变更的理由，阐述工艺变更前后对产品质量造成可能的影响证明工艺变化对制剂中间体的质量要求（原辅料的粒度、颗粒流动性）、片剂溶出度、有关杂质的变化、产品质量重现性等的影响在工艺研究中需要证明新