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间隙连接蛋白43在糖尿病肾病中的研究进展

【摘要】糖尿病肾病(diabeticnehroathy,DN)是糖尿病引起的微血管并

发症，常导致多种肾脏细胞结构和功能损害，是慢性肾脏病和终末期肾病的重要

原因。间隙连接蛋白通过形成半通道及介导间隙连接细胞间通信参与维持多种器

官细胞功能和组织稳态。间隙连接蛋白43(connexin43,Cx43)是肾脏中含

量最丰富且研究最广泛的间隙连接蛋白。越来越多的证据表明Cx43参与了DN

的发生发展，与肾小球系膜细胞、足细胞及肾小管上皮细胞损伤密切相关，但C

x43在DN中调控肾脏细胞稳态的分子机制尚不清楚。该文从信号通路调控机制

的角度，系统综述Cx43与DN发病机制的关系，探究靶向Cx43在DN干预治疗中

的潜力。

【关键词】糖尿病肾病；连接蛋白43；肾小球系膜细胞；足细胞；上

皮细胞；信号转导

糖尿病肾病(diabeticnehroathy,DN)是糖尿病患者常见的微血管合并

症之一，已成为终末期肾病(endstagerenaldisease,ESRD)的第二大原因，

仅次于各种肾小球肾炎［1-3］。DN的发病机制涉及血流动力学、代谢、炎性反

应、自噬紊乱和细胞衰老等病理生理过程，引起肾脏细胞功能障碍、间质纤维化,

最终导致进行性肾衰竭［4］。DN发病过程伴随不同程度的肾小球损伤，包括内

皮细胞损伤、足细胞损伤或消失、基底膜增厚及炎性细胞浸润［5］,也可累及

肾小管，引起间质纤维化。间隙连接蛋白43(connexin43,Cx43)是DN中研

究最广泛的间隙连接蛋白，调控多种信号通路，参与DN中肾脏细胞功能障碍和

间质纤维化。作为微血管病变，肾小球内皮细胞损伤在DN病程中发挥了重要作

用，但目前有关糖尿病并发症中Cx43与内皮细胞关系的研究多集中在糖尿病视

网膜内皮细胞病变，以及体外实验中高糖对非肾来源内皮细胞系的影响，尚无有

关Cx43对DN中肾小球内皮细胞的影响及其机制的报道［5］o本文通过综述Cx

43在DN肾小球系膜细胞(glomerularmesangialcells,GMCs)、足细胞、

肾小管上皮细胞信号通路中的调控作用，以及其与肾脏功能障碍和间质纤维化的

关系，探索Cx43作为干预靶点治疗DN的潜力。

一、Cx43的结构和功能

目前已鉴定出21种人类间隙连接蛋白，Cx43是其中研究最广泛、含量最丰

富的一种［6］o间隙连接蛋白由4个跨膜结构域、2个胞外环、1个胞质氨基末

端、1个胞质环和1个高度可变的胞质寇基末端结构域组成，在内质网或高尔基

体中组装成六聚体，然后作为连接子或半通道转运到细胞表面发挥功能［7-9］o

通常，来自一个细胞的连接子与相邻细胞的连接子对接形成间隙连接细胞间通道,

允许细胞间相对分子质量＜1500kD的分子自由通过，如第二信使三磷酸腺昔(ad

enosinetrihoshate,ATP)、环腺甘酸、三磷酸肌醇、部分离子、糖类和氨

基酸等［10］。研究显示，一些小干扰RNA和微RNA也可以通过间隙连接［8］。

许多间隙连接蛋白家族成员寿命短暂，通过溶酶体途径降解，部分在降解前通过

内化到环状连接进行更新［8］o

Cx43主要定位在细胞膜，通过与相邻细胞的连接子形成间隙连接介导细胞

间通信，参与细胞的生长和发育，包括细胞迁移、代谢和分化［10］。Cx43作

为半通道可单独发挥功能，通常与氧化应激［11］、炎性反应［12-13］等病理

生理过程相关。Cx43还可定位于其他细胞器膜，参与多种疾病的病理过程，如C

x43定位于心肌细胞的肌膜下线粒体内膜，在心脏缺血再灌注损伤的缺血适应中

具有保护作用［8］；Cx43片段可以与蛋白激酶A锚定蛋白95相互作用易位到

细胞核，调节细胞周期进程，进而参与基因转录或细胞生长［14］。见图1。

注:Cx43涧隙连接蛋白43；HSP90：热休克蛋白90；SNO：S-亚硝基化;ROS：活性氧；MMP：基质金属蛋白酶,可调控线粒体Cx43的稳定性；

A：间隙连接蛋白43片段在细胞核翻译后进入内质网,并在内质网或高尔基体中组装成六聚体连接子;B：连接子运输到细胞表面，与邻近细胞

对接形成间隙连接细胞间通道;C：除了间隙连接蛋白之外，起始位点内部翻译产生截短的间隙连接蛋白片段,可位于细胞质或细胞核中；D：

细胞表面未对接的连接子，参与小分子释放或摄取;E：Cx43可定