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甲氨蝶呤-烟酰胺共无定型超分子体系的研究

摘要

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）自20世纪50年代开始已在医疗领

域发挥作用，其结构类似于叶酸，主要通过抑制二氢叶酸还原酶，进而

阻断细胞内四氢叶酸的产生。MTX是一种剂量依赖性药物，在较低剂量

下具有免疫抑制特性，可以治疗多种风湿疾病，在较高剂量下可作为抗

癌药物，用于治疗恶性疾病，如急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、乳腺癌

和膀胱癌。但由于其属于BSCIV类药物，低水溶解性和低渗透性导致

甲氨蝶呤的口服生物利用度（30%-40%）差，治疗窗口较窄，需要大量

服用才能达到预期疗效，这会造成一些不必要的安全隐患，其生理化学

特性和药物代谢动力学特性限制了其治疗效果。因此，寻找改善甲氨蝶

呤生物利用度的新方法具有很高的研究价值。

目前，已有多种策略用于提高MTX吸收和生物利用度，比如，减

小粒径，制备固体分散体、微球、包合物等。但是，这些方法都存在一

定的缺陷，比如，载药低，稳定性差，需要对安全性和有效性进行广泛

评估。基于超分子化学原理的晶体工程已引起制药科学家的极大关注。

这种方法基于活性药物（API）与溶剂/共形成物分子间的相互作用，在

不影响其功效的情况下改变原料药的理化特性。主要包括共晶、共无定

型。共无定型因其“无定型”本质，其对活性药物的溶解度、溶出度以

及生物利用度的改善相比共晶更具吸引力。共无定型（coamorphous，C

A）是由活性药物（API）成分与其他药物或辅料等小分子物质之间以一

定比例，通过分子间相互作用而形成的多组分单相固态无定型体系，依

据于“弹簧和降落伞效应”（一种基于当无定型态药物暴露于给药环境

中，快速产生过饱和溶液，称为弹簧，由于过饱和状态热力学不稳定，

有返回到平衡状态的趋势，此时降落伞效应则是使用沉淀抑制剂在足够

的时间内维持药物的过饱和状态）显著改善难溶性药物的理化性质。小

分子辅料包括有机酸、糖精、氨基酸等。当共无定型为药物-药物组合时，

联合用药即成为了可能。在甲氨蝶呤的应用过程中，除较小的溶解度限

制了其应用外，较大的肝脏毒性同样需要格外关注。

烟酰胺（nicotinamide，NIC），具有良好的水溶性和渗透性，且成

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本低、毒性小，已经收录在美国食品药品监督管理局批准的一般公认安

全（GRAS）清单中。NIC是一种广泛应用于共晶/共无定型中的共前体，

在优化难溶性API的溶解性和口服生物利用度方面具有很大潜力。同时，

NIC已经被证实可增强抗氧化能力，减轻急性肝损伤作用。

本课题基于甲氨蝶呤低溶解性、低渗透性和较高的肝脏毒性等缺点，

以NIC为共形成物构建MTX-NIC共无定型超分子体系，并对上述产物

的纯度、摩尔比、稳定性、溶解性能、渗透性能及体内药代动力学方面

进行探索，为MTX增效减毒的新剂型研究和开发提供理论基础。

第一部分甲氨蝶呤-烟酰胺共无定型的制备、表征及纯度测定

目的：制备MTX无定型和MTX-NIC共无定型超分子体系，采用多

种手段表征体系的形成，并通过高效液相色谱法（HPLC）、氢核磁

1

（HNMR）分析验证样品纯度。

方法：计算汉森溶解度参数，确定MTX和NIC的混溶性。通过熔

融法制备MTX无定型和不同摩尔比例的MTX-NIC二元共无定型

（CA1:1、CA1:2、CA2:1）体系；通过粉末X射线衍射法（PXRD）、

差示扫描量热法（DSC）、偏光显微镜成像（PLM）、热重（TG）分析

法确定样品的成功制备；采用傅里叶变换红外光谱法（FT-IR）、分子模

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拟对共无定型的分子间作用方式进行研究；应用HPLC分析、HNMR

分析对样品的纯度进行检测。

结果：MTX和NIC的溶解度参数分别为29.2和27.5，∆δ为1.7，