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(二)广义酸碱催化的影响*pharmaceutics*按照Bronsted-Lowry酸碱理论,给出质子的物质叫广义的酸,接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。01许多药物处方中,往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。02为了观察缓冲液对药物的催化作用,可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变(使pH恒定)的方法,配制一系列的缓冲溶液,然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况,如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加,则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响,在实际生产处方中,缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。(三)溶剂的影响*pharmaceutics*对于水解的药物,有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物稳定化作用。式中,k—速度常数;?—介电常数;k?—溶剂?=?时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的电荷,对于一个给定系统在固定温度下k′是常数。因此,以lgk对1/?作图得一直线。lgk=lgk∞-k′ZAZBε(四)离子强度的影响*pharmaceutics*在制剂处方中,往往加入电解质调节等渗,或加入盐(如一些抗氧剂)防止氧化,加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响,这种影响可用下式说明:式中,k——降解速度常数;ko——溶液无限稀(?=0)时的速度常数;?——离子强度;ZAZB——溶液中药物所带的电荷。以lgk对μ1/2作图可得一直线,其斜率为1.02ZAZB,外推到?=0可求得ko。lgk=lgko+1.02ZAZBμ1/2(五)表面活性剂的影响*pharmaceutics*一些容易水解的药物,加入表面活性剂可使稳定性的增加,如苯佐卡因易受碱催化水解,在5%的十二烷基硫酸钠溶液中,30?C时的t1/2增加到1150分钟(不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟)。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束(胶团),苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”,阻止OH—进入胶束,而减少其对酯键的攻击,因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意,表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快,如吐温80(聚山梨酯80)可使维生素D稳定性下降。故须通过实验,正确选用表面活性剂。(六)处方中基质或赋形剂的影响*pharmaceutics*一些半固体剂型如软膏、霜剂,药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系,结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解,有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解,产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。12(六)处方中基质或赋形剂的影响*pharmaceutics*维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂,则产品变色,若应用磷酸氢钠,再辅以其它措施,产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁,提高了系统的pH,使乙酰水杨酸溶解度增加,分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂,而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。(一)温度的影响*pharmaceutics*一般来说,温度升高,反应速度加快。根据Van’tHoff规则,温度每升高10?C,反应速度约增加2~4倍。不同反应增加的倍数可能不同,故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响,Arrhenius提出的方程(见本章),定量地描述了温度与反应速度之间的关系,是药物稳定性预测的主要理论依据。1外界因素对药物制剂稳定性影响及解决方法21药物制剂在制备过程中,往往需要加热溶解、灭菌等操作,此时应考虑温度对药物稳定性的影响,制订合理的工艺条件。2有些产品在保证完全灭菌的前提下,可降低灭菌温度,缩短灭菌时间。3那些对热特别敏感的药物,如某些抗生素、生产制品,要根据药物性质,设计合适的剂型(如固体剂型),生产中采取特殊的工艺,如冷冻干燥,无菌操作等,同时产品要低温贮存,以保证产品质量。(二)光线的影响*pharmaceutics*光能激发氧化反应,加速药物的分解。光子的能量与波长成反比,因此,紫外线更易激发化学反应,加速药物的分解。有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解,其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的
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