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探索罕见颅颌面畸形的发病机制与治疗靶点—

—附属第九人民医院口腔颅颌面科

引言

近日，国际著名学术期刊《NatureCommunications》在线发表了附属第九人民医院口腔颅颌面科江凌勇团队的研究工作“STAT3

iscriticalforskeletaldevelopmentandbonehomeostasisbyregulatingosteogenesis”。该研究在常染色体显性高IgE综合征

（AD-HIES）相关颅颌面畸形的发病机制方面取得了重要进展，发现了新的致病机制，并鉴定了STAT3作为骨发育与骨稳态的调控靶点，

为AD-HIES骨骼畸形及其他相关骨代谢疾病的治疗提供了新的思路及靶点。本文将对这一研究成果进行详细的文献解析，探讨其背景、

方法、结果及意义。

一、研究背景

1.1AD-HIES概述

常染色体显性高IgE综合征（AD-HIES），又称为Job’s综合征，是一种主要由STAT3显性负突变引起的罕见遗传病。患者表现

出多系统免疫功能缺陷以及骨骼发育异常，包括骨质疏松、多发性自发性骨折等，此外，颅颌面发育畸形也是AD-HIES的典型临床表现，

如面部不对称、前额突出、乳牙滞留、颅缝早闭及舌、黏膜等异常，严重影响患者的生存与生活质量。值得注意的是，中国所有诊断为

AD-HIES的患者均伴发颅颌面畸形。

1.2研究现状

以往的研究主要聚焦于STAT3失活导致免疫系统紊乱的机理，但对于STAT3失活如何引起骨骼畸形的机制尚不清楚。有研究认为

AD-HIES相关骨骼畸形可能与破骨细胞活性异常相关，并尝试采用双膦酸盐等抗骨吸收药物进行治疗，但效果不佳。因此，探索AD-HIES

相关骨骼畸形的致病机制并寻找有效的治疗方法显得尤为重要。

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二、研究方法

2.1动物模型的建立

为了深入研究AD-HIES相关颅颌面畸形的发病机制，研究团队首先利用基因编辑技术建立了破骨细胞特异Stat3敲除小鼠模型，然

而，这些小鼠并未表现出AD-HIES样骨骼畸形，且Micro-CT分析显示骨量增加。这一结果提示，破骨细胞可能不是导致AD-HIES相

关骨骼畸形的主要因素。

为了进一步验证这一假设，研究团队利用Prx1Cre、OsxCre基因编辑技术建立了成骨细胞系STAT3失活小鼠模型。这些小鼠表现

出了颅颌骨发育畸形、骨质疏松、自发性骨折等与AD-HIES患者临床症状相似的骨骼畸形，成功建立了AD-HIES相关颅颌面骨发育畸

形的动物模型，为后续的研究提供了重要的工具。

2.2分子机制的探索

在建立了动物模型的基础上，研究团队利用组织学与细胞学分析，揭示了成骨细胞系STAT3失活通过抑制成骨活性导致AD-HIES

相关骨骼畸形的分子机制。通过转录组测序分析，他们发现骨发育、成骨细胞分化及矿化相关基因表达皆下调，其中与颅颌面发育密切

相关的Dlx5可能是STAT3的重要靶基因。

为了验证这一发现，研究团队进一步利用双荧光素酶报告系统、免疫共沉淀、点突变等分子生物学实验，证实了STAT3可协同MSX1

调控Dlx5转录及成骨细胞分化。这一发现不仅揭示了STAT3在骨发育中的重要作用，也为AD-HIES相关骨骼畸形的治疗提供了新的靶

点。

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2.3治疗靶点的筛选与验证

在明确了STAT3在AD-HIES相关骨骼畸形中的致病机制后，研究团队进一步筛选并验证了潜在的治疗靶点。他们发现，STAT3激

动剂Colivelin不仅能在体外促进杂合小鼠成骨细胞分化，还能在体内增强杂合小鼠成骨活性、增加小鼠骨量，有望成为AD-HIES相关

骨骼畸形的潜在