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文献解析|TMPRSS2作为索氏梭菌出血毒素

TcsH的肠上皮受体研究

引言

索氏梭菌（Paeniclostridiumsordellii）是一种能够引发严重疾病的革兰氏阳性细菌，其产生的毒素中，出血毒素TcsH尤为引人关

注。尽管TcsH属于大梭菌毒素（LCT）家族，但其细胞受体长期未被明确，这极大地阻碍了对其作用机制和致病机理的深入研究。近期，

西湖大学生命科学学院的陶亮课题组在NatureCommunications上发表了一项重要研究成果，揭示了TMPRSS2作为TcsH的肠上皮

受体，填补了这一领域的空白。本文将对该研究进行详细解析，探讨TMPRSS2如何介导索氏梭菌出血毒素TcsH的宿主入侵。

一、研究背景

索氏梭菌是一种产芽孢的革兰氏阳性细菌，常见于环境中，并有一定几率定植在人体肠道和女性生殖道中。虽然索氏梭菌引发的急

性感染病例总数不多，但其致死率极高，尤其在女性分娩或流产过程中，致死率接近100%。索氏梭菌的毒力因子主要包括致死毒素TcsL

和出血毒素TcsH，这两种毒素均属于大梭菌毒素（LCT）家族。

TcsH作为LCT家族中的重要成员，其细胞受体一直未被阐明。这导致了对TcsH的作用机理和发病机制的研究进展缓慢。为了揭示

TcsH的致病机制，陶亮课题组开展了深入的研究，并最终发现了TMPRSS2作为TcsH的肠上皮受体。

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二、研究方法

在研究过程中，陶亮课题组面临了诸多挑战。首先，由于TcsH在多数常见细胞株上表现出的毒性较弱，筛选合适的与毒素互作的靶

向细胞成为了一大难点。为了解决这一问题，研究团队测试了大量的不同组织来源的细胞系，最终发现人结肠癌细胞系HT-29和人结直

肠癌细胞系Caco-2对TcsH高度敏感，因此选用了HT-29细胞作为研究TcsH的模式细胞。

为了确定与TcsH互作的宿主基因，研究团队在HT-29细胞上构建了敲除文库，并通过TcsH压力筛选，发现了一系列与TcsH作

用相关的靶向基因，包括跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）及岩藻糖基化修饰相关基因GMDS、SLC35C1、FUT4。

随后，研究团队通过构建基因突变和回补细胞，验证了这些基因对TcsH的细胞侵入的重要作用。同时，还通过生化实验和细胞学实

验，进一步探究了TMPRSS2和岩藻糖基化修饰在TcsH细胞识别中的作用机制。

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三、研究结果

.TMPRSS2作为TcsH的肠上皮受体

研究结果显示，TMPRSS2能够特异性地与TcsH进行结合，亲和力高达0.13nM。这表明TMPRSS2作为直接的蛋白受体，协助毒

素TcsH入侵靶向细胞。值得注意的是，TMPRSS2的丝氨酸蛋白酶活性与其介导TcsH入侵完全无关，这与其在病毒入侵中的“助攻”

作用模式不同。

.TMPRSS2和岩藻糖基化修饰的竞争性参与

研究发现，岩藻糖基化修饰广泛存在于许多细胞表面，并与TcsH在细胞表面的结合密切相关。通过进一步的生化和细胞学实验，研

究团队证明了TMPRSS2和岩藻糖基化的作用是相互独立的，两者可竞争性地参与TcsH的细胞识别。

.TMPRSS2在生理和病理学上的意义

为了探究TMPRSS2在生理和病理学上的意义，研究团队利用了一种Tmprss2全敲除的小鼠模型。结果显示，野生型和杂合型小鼠

对TcsH的耐受性显著低于纯合型小鼠。此外，在肠道结扎模型中，TcsH处理后Tmprss2敲除小鼠的结肠上皮损伤明显小于野生型小

鼠。这进一步证实了TMPRSS2在TcsH致病机制中的重要作用。

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