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文献解析|Sorafenib通过阻断LOXL2介导的血

管化抑制后纵韧带骨化

引言

后纵韧带骨化（OssificationofthePosteriorLongitudinalLigament，OPLL）是一种退行性骨质增生病，其特征在于软韧带和弹

性椎韧带转化为骨骼，导致脊柱活动受限和神经压迫。OPLL在全球范围内均有发生，尤其在东亚地区更为常见，对患者的生活质量造成

严重影响。当前，对于OPLL的治疗主要依赖于手术干预，然而手术风险高且效果不一，因此，寻找有效的非手术治疗方法成为研究的

热点。近期，同济大学医学院罗剑教授与上海长征医院杨莉莉教授合作在《BoneResearch》上发表了一项重要研究，题为“Sorafenib

inhibitsossificationoftheposteriorlongitudinalligamentbyblockingLOXL2-mediatedvascularization”，该研究揭示了索拉

非尼（Sorafenib）通过阻断赖氨酰氧化酶LOXL2介导的血管化过程来抑制OPLL的进展，为OPLL的治疗提供了新的策略。以下是对

该研究的详细解析。

研究背景

OPLL的发病机制复杂，涉及遗传、环境、代谢等多种因素。近年来，随着转录组测序和单细胞测序技术的发展，研究者们开始从细

胞和分子层面深入探索OPLL的发病机制。LOXL2作为赖氨酰氧化酶家族的一员，在细胞外基质催化底物胶原蛋白和弹性蛋白，促进细

胞外基质交联网络的形成。然而，近年来研究发现，LOXL2在多种恶性肿瘤中异常高表达，并通过促进肿瘤血管生成及侵袭转移等机制

发挥重要作用。基于这些发现，研究者们推测LOXL2可能在OPLL的发病过程中同样发挥关键作用。

研究目的

本研究旨在通过转录组测序和单细胞测序技术，解析OPLL过程中的细胞和分子特征，并探讨LOXL2在OPLL发病过程中的作用及

其调控机制。同时，研究还希望筛选出能够有效抑制OPLL进展的潜在药物。

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研究方法

.样本收集与处理：研究者收集了4名OPLL患者的韧带样本，并分为骨化（OPLL）和副骨化（non-OPLL）两组进行RNA-seq

分析。

.转录组测序与数据分析：利用bulkRNA和scRNA测序技术获取基础研究数据，解析OPLL过程中的转录组调控路径。

.细胞实验：通过功能获得和丧失实验，探讨LOXL2在韧带细胞内皮样分化中的作用，并验证索拉非尼对LOXL2介导的血管

形态发生的抑制作用。

.动物模型实验：在BMP诱导和enpp1缺陷诱导的动物模型中，评估索拉非尼对OPLL进展的抑制作用。

研究结果

.OPLL过程中的细胞和分子特征：研究通过单细胞分辨率阐明了OPLL演化过程中的细胞和分子特征。发现韧带干细胞在体

外和体内表现出内皮细胞样表型的能力，提示韧带细胞在OPLL过程中可能经历内皮样分化。

.LOXL2作为OPLL的关键调节因子：研究将LOXL2确定为OPLL演化过程中的关键调节因子。通过功能获得和丧失研究，

阐明了LOXL2在韧带细胞内皮样分化中的作用。LOXL2通过HIF1A通路起作用，促进下游VEGFA和PDGF-BB的分泌，进而调控韧带

细胞的内皮样分化。

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.索拉非尼抑制LOXL2介导的血管形态发生：研究发现索拉非尼作为一种广谱酪氨酸激酶抑制剂，可以有效抑制LOXL2介导

的血管形态发生。通过破坏血管形成和成骨之间的偶联，索拉非尼在BMP诱导和enpp1缺陷诱导的动物模型中均显示出对OPLL进