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文献解析|RACK1通过稳定Nanog促进人肝细

胞癌干细胞自我更新和耐药的研究

引言

肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。尽管近年来

在诊断和治疗方面取得了显著进展，但HCC患者的预后仍然较差，部分原因在于其高度异质性和复杂性。癌症干细胞（CancerStemCells，

CSCs）被认为是肿瘤复发、耐药和转移的主要驱动力。因此，针对CSCs的治疗策略被认为是根除包括HCC在内的恶性肿瘤的新途径。

然而，CSCs维持自我更新和耐药的作用机制仍不明确，这极大地阻碍了相关治疗策略的发展。近期，一项来自中国人民解放军军事科学

院军事医学研究院张纪岩课题组的研究揭示了活化C激酶1受体（ReceptorforActivatedCKinase1，RACK1）通过稳定干性相关蛋

白Nanog促进肝癌干细胞自我更新和耐药的分子机制，为HCC的治疗提供了新的思路。

研究背景

RACK1是Trp-Asp（WD）重复蛋白家族的一员，作为一种接头蛋白，在多种细胞信号转导过程中发挥着重要作用。此前的研究表

明，RACK1的表达与HCC的临床分期及不良预后密切相关，但其在CSCs中的作用机制尚未明确。Nanog是一种关键的干性转录调控

因子，尤其在CSCs中表达丰富，其表达受到泛素-蛋白酶体系统的严格调控。然而，关于Nanog在CSCs中过表达的机制，尤其是RACK1

是否通过影响Nanog的泛素化过程来促进其表达，尚缺乏深入研究。

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研究目的

本研究旨在探讨RACK1在HCCCSCs中的作用机制，特别是其如何通过稳定Nanog来促进CSCs的自我更新和耐药。

研究方法

.实验材料：研究使用了人肝细胞癌细胞系、小鼠胚胎干细胞（EmbryonicStemCells，ESCs）及临床HCC组织样本。

.实验方法：

.体外实验：通过免疫印迹和免疫组织化学方法检测RACK1和Nanog的表达；利用RNA测序和功能验证方法探

索RACK1调控Nanog表达的机制。

.体内实验：构建RACK1过表达和敲除模型，观察RACK1对小鼠ESCs功能和人肝癌CSCs自我更新及耐药性的

影响。

.相互作用分析：通过免疫共沉淀和泛素化实验分析RACK1与Nanog的相互作用及其对Nanog泛素化水平的影

响。

研究结果

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.RACK1促进肝癌CSCs的自我更新和耐药：

.研究发现，RACK1在人肝细胞癌CSCs中表达上调，并显著促进CSCs的自我更新和耐药能力。

.在小鼠ESCs中，RACK1同样能够维持其干性特征。

.RACK1增强Nanog的表达：

.RACK1在人肝癌细胞和小鼠ESCs中均能增强Nanog的表达。

.临床HCC组织中RACK1蛋白水平与Nanog蛋白水平呈正相关，提示两者在CSCs中的重要作用。

.RACK1稳定Nanog表达的机制：

.进一步的研究揭示了RACK1稳定Nanog表达的分子机制。RACK1可以直接与Nanog结合，阻止其募集E3泛

素连接酶FBXW8和泛素依赖性降解，从而稳定Nanog的表达。

.泛素化实验证实，RACK1的过表达显著降低了N