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蛋蛋白白质质折折叠叠机机制制与与分分子子伴伴侣侣作作用用的的分分子子生生物物学学解解析析

蛋白质是生命活动的核心执行者，其能高度依赖于其特定的三维结构。蛋白质折叠是从线性多肽链形成能构象的过程，这

一过程的效率与准确性直接决定细胞的存活与能。然而，折叠过程中存在热力学与动力学的双重挑战，而分子伴侣

（chaperones）作为细胞内的“折叠助手”，通过调控折叠路径、防止错误聚集，成为维持蛋白质稳态的关键因素。本文将从蛋

白质折叠的分子机制、分子伴侣的作用模式及其在疾病中的意义三个方面展开系统阐述。

一一、、蛋蛋白白质质折折叠叠的的分分子子机机制制

1.热热力力学学驱驱动动与与自自由由能能面面

根据Anfinsen的经典理论，蛋白质的天然构象处于热力学最稳定的自由能最低态，其结构由氨基酸序列决定。自由能面（free

energylandscape）模型进一步描述了折叠过程：多肽链通过随机搜索在能垒间跃迁，最终到达全局能量最低点。然而，真实

细胞环境中存在高浓度大分子、离子强度变化等因素，导致折叠路径可能偏离理论预测。

2.折折叠叠途途径径与与中中间间态态

蛋白质折叠并非简单的“全或无”过程，而是经历多个中间态：

熔球态（moltenglobule）：二级结构（α螺旋、β折叠）初步形成，但三级结构尚未固定，疏水核心部分暴露。

过渡态（transitionstate）：折叠路径中的能垒最高点，决定折叠速率的关键步骤。

天然态（nativestate）：形成特定三维构象，包括氢键、疏水作用、范德华力及二硫键的精确排布。

实验表明，部分蛋白质通过“成核-凝聚”机制快速折叠，即局部结构（如α螺旋）先形成“核”，随后其他区域以核为中心进行组

装。例如，肌红蛋白的折叠始于疏水残基的聚集，随后螺旋延伸。

3.错错误误折折叠叠与与聚聚集集现现象象

当折叠路径偏离正确方向时，多肽链可能形成非天然构象，导致：

蛋白聚集（aggregation）：疏水区域暴露引发分子间相互作用，形成淀粉样纤维或非晶态聚集体。

毒性中间体：如阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体，具有膜破坏作用。

错误折叠的诱因包括基因突变（如囊性纤维化中的ΔF50-CFTR）、翻译后修饰异常（如糖基化缺陷）及环境压力（高温、氧

化应激）。

二二、、分分子子伴伴侣侣的的生生物物学学能能

分子伴侣是一类广泛存在的保守蛋白家族，通过结合未折叠或部分折叠的多肽链，防止其聚集并促进正确折叠。其作用不依赖

ATP（如小热休克蛋白）或依赖ATP（如Hsp70、Hsp60系统）。

1.分分子子伴伴侣侣的的分分类类与与结结构构特特征征

Hsp70家族：包括胞质中的Hsc70和线粒体中的mtHsp70，由N端ATP酶结构域和C端底物结合域组成。

Hsp60（伴侣蛋白）家族：形成双环复合物（如GroEL-GroES），提供封闭环境供折叠。

小热休克蛋白（sHSPs）：如αB-晶状体蛋白，通过“包裹”未折叠蛋白抑制聚集。

核质伴侣：如Hsp90，参与信号转导蛋白（如激酶、核受体）的构象成熟。

2.Hsp70系系统统的的作作用用机机制制

Hsp70的折叠循环由共伴侣蛋白（如Hsp40、核苷酸交换因子）调控：

1.底物结合：Hsp40（DnaJ）识别暴露的疏水肽段，将底物传递给Hsp70的底物结合域。

2.ATP水解：Hsp40激活Hsp70的ATP酶活性，ATP水解为ADP导致底物结合域构象收紧，稳定结合多肽链。

3.底物释放：核苷酸交换因子（如GrpE）促进ADP/ATP交换，ATP结合后Hsp70释放底物，使其有机会重新尝试折叠。

此过程通过反复的“结合-释放”循环，防止多肽链过早折叠或聚集，尤其适用于含长疏水片段的蛋白。

3.Hsp60（（伴伴侣侣蛋蛋白白））的的协协同同折折叠叠

以大肠杆菌的GroEL-GroES系统为例：

1.底物捕获：未折叠蛋白进入GroEL的中央空腔，GroES作为“盖子”封闭空腔，形成折叠隔离室。

2.ATP依赖的构象变化：ATP水解驱动GroEL环的对称性改变，扩大空腔体积，提供疏水环境促进折叠。

3.底物释放：折叠完成的蛋白或仍需进一步加工的中间体被释放，未成折叠者可进入下一轮循环。

GroEL的空腔表面带负电荷，通过静电排斥减少多肽链的粘附，使其自由探索构象空间。

4.其其他他分分子子伴伴侣侣的的辅辅助助作作用用

sHSPs：通过动态寡聚化结合多种错误折叠蛋白，形成储存库以待Hsp70/Hsp60后续处理。

Hsp90：与客户蛋白（如激酶）形