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来那度胺治疗淋巴瘤中国专家共识（2024年版）

摘要

来那度胺作为一种免疫调节性药物，在惰性B细胞淋巴瘤治疗中具有显著活性。基于淋巴瘤病理类型复杂、疾病分子遗传学异常和临床表现异质性强的特点，来那度胺在其他类型尤其是侵袭性淋巴瘤中的应用尚存争议。中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会结合多项前瞻性临床研究及真实世界的数据制订了本共识，详细介绍了来那度胺在常见惰性和侵袭性淋巴瘤治疗中的疗效、用药方法、不良反应和特殊人群的剂量调整以及注意事项等，旨在为临床医生规范合理使用来那度胺治疗淋巴瘤患者提供指导和帮助。

概述

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，病理类型复杂，异质性强，发病率正呈现不断上升的趋势。近年来，在细胞毒药物治疗的基础上，小分子靶向药物、双特异性抗体、抗体偶联药物、细胞治疗等方法不断发展，淋巴瘤患者的预后生存持续改善。来那度胺在惰性B细胞淋巴瘤治疗中的作用较早被证实，目前由于用药可及性提高，临床应用也越来越多。为了更好地指导临床医生合理、有效、安全地应用来那度胺治疗淋巴瘤，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会组织专家制订了本共识。

1、来那度胺抗肿瘤机制

来那度胺是一种免疫调节剂，详细的作用机制尚未明确。有研究显示其能够抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-12的分泌，促进IL-10分泌，诱导肿瘤细胞凋亡，激活肿瘤微环境中T细胞和NK细胞活性，发挥免疫调节的抗肿瘤作用[1]。E3泛素连接酶cereblon（CRBN）被初步认为是来那度胺发挥免疫调节抗肿瘤活性的直接分子靶标。研究发现弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）的活化B细胞（activatedB-cell，ABC）亚型对来那度胺更敏感，ABC亚型淋巴瘤细胞有B细胞受体（B-cellreceptor，BCR）介导的NF-κB信号通路过度激活以及干扰素调节因子4（interferonregulatoryfactor4，IRF4）高表达的特点，来那度胺可以通过调节CRBN抑制IRF4的表达，从而使BCR依赖的NF-κB信号通路下调，抑制肿瘤细胞的生长[2-3]。此外，研究还发现来那度胺通过调节CRBN诱导T细胞抑制因子ikaros和aiolos的降解，刺激T细胞活化[4]。来那度胺联合治疗也显示较好的协同增效机制，如抗CD20单抗体联合来那度胺可增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用[5]。

2、来那度胺在淋巴瘤常见亚型中的应用共识

来那度胺在淋巴瘤常见亚型中的应用共识汇总，见表1。

2.1滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，FL）是来源于滤泡生发中心的惰性B细胞淋巴瘤。中国FL的发病率占非霍奇金淋巴瘤的8%～23%，临床表现以淋巴结肿大伴或不伴骨髓受累和脾肿大为特征[6]。对于有系统治疗指征的初治FL患者，抗CD20单抗联合化疗是最常用的治疗方法。RELEVANCE研究结果显示，来那度胺联合利妥昔单抗（R2）治疗进展期高肿瘤负荷的初治FL患者，疗效与利妥昔单抗联合化疗方案相似，客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）分别为84%和89%，中位随访72个月，两组中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）和总生存期（overallsurvival，OS）均未达到，6年PFS率分别为60%和59%，6年OS率均为89%，且无新增安全性事件，是一种可选择的无化疗替代方案[7]。LYSA研究结果显示，对于初治的高肿瘤负荷FL患者，来那度胺联合奥妥珠单抗也具有良好的临床疗效，ORR为99%，完全缓解率（completeresponserate，CRR）为77%，中位随访3.7年，预估3年PFS率82%，OS率92%，≥3级中性粒细胞减少症发生率47%，其他不良反应发生率低[8]。基于复发/难治（relapsed/refractory，R/R）FL患者的研究结果显示，R2方案对比来那度胺单药疗效更佳，且不良反应相似，ORR分别为76%和53%（P=0.029），中位随访2.5年，来那度胺单药组中位PFS为1.1年，R2组为2年[9]。AUGMENT研究显示，R/RFL患者相较于利妥昔单抗联合安慰剂方案治疗，R2方案可显著改善PFS，两组中位PFS分别为39.4个月和14.1个月（P0.001）[10]。来那度胺联合奥妥珠单抗治疗R/RFL患者的CRR为38%，2年PFS率为65%[11]。因此，共识推荐来那度胺联合抗CD20单抗可以作为初治和R/RFL患者的治疗选择，尤其适用于不可耐受化疗的患者。若患者不适合抗CD20单抗治疗，来那度胺单药也可作为推荐治疗方案。

2.2边缘区淋巴瘤

边缘区淋巴瘤（marginalzon