阿西替尼在肾细胞癌治疗中的应用研究.docx

摘要

阿昔替尼（Axitinib），别名阿西替尼，是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点有效，主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR，包括血管内皮细胞生长因子（VECF）受体1，2和3，于2012-01-27，FDA批准其上市，主要用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾细胞癌等。除了肾癌，阿昔替尼还被尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中，也有一定的疗效。阿昔替尼服用一定要遵循医生的嘱咐和说明书，不能自己擅自服用。如果患者之前出现过胃肠道穿孔的话，一定要慎重用药。患者在服用了阿昔替尼之后会出现一系列不适的症状，比如腹泻。腹泻是最严重的现象。还会导致患者出现恶心，高血压，食欲减退的副作用，患者一定在医生指导下用药。

关键词：阿昔替尼；肾细胞癌；酪氨酸激酶抑制剂

目录

TOC\o1-2\h\z\u第一章阿昔替尼的广谱抗癌作用 1

第二章阿昔替尼对肾细胞癌的研究 3

2.1阿昔替尼药理作用机制 3

2.2药效研究 4

第三章药物代谢研究 5

3.1药代动力学 5

3.2药物相互作用 6

第四章临床研究进展 7

4.1单药治疗 7

4.2联合治疗 8

第五章阿昔替尼的作用机制 9

第六章安全性评价 10

第七章综合评价 11

第八章阿昔替尼的合成 12

8.16-硝基-1H-吲唑（3）的合成 12

8.23-碘-6-硝基-1H-吲唑(4)的合成 12

8.33-碘-6-硝基-1-(2-四氢吡喃基)-1H-吲唑(5)的合成 12

8.4(E)-6-硝基-3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]-1-(2-四氢吡喃基)-1H-吲唑(6)的合成 13

8.5(E)-3-[2-(2-吡啶基)乙烯基]1-(2-四氢吡喃基)-1H-吲唑-6-胺(7)的合成 13

第九章小结 14

参考文献 15

致谢 17

第一章阿昔替尼的广谱抗癌作用

阿昔替尼是第二代口服VEGFR-1、2、3选择性抑制剂，其可在纳摩尔药物浓度水平阻滞VEGFR受体，而对其他靶蛋白达到最小程度的抑制，在人体内具有较短的半衰期。它是一个多靶点的小分子抑制剂，主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR（多靶点的、抗血管生成为主的小分子抑制剂，靶点上基本也就是这些）。

1.1肾细胞癌

阿昔替尼，用于治疗晚期肾癌，是基于一个723人的头对头三期临床试验：索坦治疗失败的晚期肾癌，1:1分组，阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长，8.3个月对比5.7个月，疾病进展风险降低了35%，差异达到了统计学意义。而两组中位总生存时间类似，20.1个月对比19.2个月，两组差异尚未达到统计学意义。阿昔替尼组最常见的3-4级副作用主要是：高血压、腹泻、乏力；而多吉美组最常见的3-4级副作用主要是：手足综合征、高血压、腹泻。此外，后期研究发现，服用阿昔替尼3个月的时候，那些舒张压（也就是血压里的下压，数字较小的那个）高于90mmHg的病人，也就是说服药3个月以后出现高血压这个副作用的病人，生存期明显更长。在阿昔替尼组，是20.7个月对比12.9个月——出现高血压，代表着药物多多少少发挥了某种作用，因此总生存期是更长的。

1.2神经内分泌肿瘤

阿昔替尼治疗神经内分泌肿瘤，也有II期临床试验数据。入组了30名晚期神经内分泌肿瘤患者，中位随访29个月，其中22名患者疗效可评价，中位无疾病进展生存时间为26.7个月，中位总生存时间为45.3个月，总的疾病控制率为73%，大部分患者肿瘤有所缩小，1名患者达到了客观缓解。主要的副作用依然是高血压。

1.3恶性黑色素瘤

阿昔替尼联合化疗用于治疗BRAF野生型的恶性黑色素瘤，也有II期临床试验数据。其他治疗失败的BRAF野生型的恶性黑色素瘤，接受阿昔替尼联合卡铂+紫杉醇治疗，36名患者疗效可评价：8名患者肿瘤明显缩小，有效率为22.2%，20名患者肿瘤稳定，总的控制率为77.8%，中位总生存时间为14.0个月。

1.4鼻咽癌

有报道阿昔替尼治疗晚期鼻咽癌的二期临床试验数据。40名晚期鼻咽癌患者，平均已接受了3种不同方案治疗，复发难治的患者。给予阿昔替尼单药治疗，中位随访了28.3个月。37名患者疗效可评价，3个月的时候临床获益率为78.4%，6个月的时候依然还有43.2%，1年生存率为43%。3-4级不良反应主要是：高血压（8%）、体重下降（5%）、和疼痛（5%）。

1.5胃肠间质瘤

有科研团队在胃肠间质瘤研究领域取得新进展，发现一种用于治疗晚期肾癌的靶向抗癌药——阿昔替尼在治疗胃肠间质瘤方面的临床应用潜