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CAR-T细胞免疫疗法中细胞因子释放综合征关联细胞因子分析及其预测

摘要

CAR-T细胞免疫疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（ChimericAntigen

ReceptorT-CellImmunotherapy），是一种新兴的高效肿瘤疾病治疗方法。该疗法在治疗

顽固性B细胞白血病等疾病中表现出卓越的临床效果。然而，在实施CAR-T治疗过程

时，CAR-T细胞在胞内结构及其共刺激分子CD28/CD137双重信号的激活下，短时间

内会迅速增殖活化，并分泌大量白细胞介素、肿瘤坏死因子和干扰素等细胞因子。这

种剧烈的免疫反应一旦过度，形成细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,CRS)，

就会伤害人体正常组织以及血管上皮细胞，导致脏器受损，甚至威胁患者生命安全。

目前已有医疗基于临床检测以及机器学习的方法来去尝试预测严重CRS的研究，并且

对于细胞因子，有一些基于深度学习的节点分类的方式来去查找相关的细胞因子。针

对CAR-T疗法中细胞因子释放综合征的预测，本文开展了如下研究：

（1）在CAR-T细胞免疫治疗研究中，准确理解CRS发生机制至关重要。因此本

文首先提出了基于人类免疫关联蛋白互作网络的元学习图神经网络分析模型（Meta-

GNN），对细胞因子释放综合征关联细胞因子进行了初步分析。收集了119名接受

CAR-T治疗患者主要包括基因表达谱、疾病进程以及治疗反应等信息的临床数据。通

过将这些临床数据与公开的蛋白质互作网络相结合，Meta-GNN模型学习和识别得到

了CRS的关键生物标志物。Meta-GNN模型在设计实现过程中充分利用了元学习的能

力，使得在数据稀疏的情况下也展现出优异的性能，显著提高了CRS关联细胞因子分

析的准确性。

（2）考虑到CRS生物学网络结构存在不同节点间关系有向和网络异构性，本文

进一步提出了元学习有向异质图神经网络分析模型（Meta-DHGNN）。该模型更为精确

地考虑了CRS相关因子之间复杂的网络关系，并通过设计定向算法和异构算法捕捉细

胞因子间方向性相互作用及其在不同生物过程中的异质性作用，再利用CRS相关性分

析，从庞大的网络数据中更为准确地挖掘出与CRS关联的中心细胞因子，如IL1B、

TNF等。这些发现对揭示CRS的生物学机制和发展路径具有重要意义。本研究不仅提

高了对CRS生物学网络的分析精度，还发现了一系列新的与CRS发展密切相关的生

物标志物，并从通路的角度上解释了CRS的成因。

（3）在上述研究基础上，本文提出了基于树模型的严重CRS风险预测方法。收

集了202名接受CAR-T治疗患者的临床数据，利用统计模型和热图分析，深入探讨了

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哈尔滨工程大学博士学位论文

多种临床因素与严重CRS发生的关系。然后，通过决策树分析方法结合多种临床因素

如细胞因子水平（包括IFN-γ、IL-6）、血常规、生化项和肿瘤负荷度等，构建了精确

预测儿童和成人患者发生严重CRS风险的树模型。因为CAR-T治疗可以随时用药干

预并控制CRS进展，该模型分别实现了从初始值、提前一天和当天进行预测。通过精

细化分析，研究发现特定的临床因素的组合能够显著提高严重CRS发生预测的准确性。

例如IFN-γ和IL-6的升高水平与CRS风险显著相关，而结合患者的基线健康状况和治

疗前的临床因素，能够进一步细化风险评估并预测是否发生严重CRS。

（4）为了提高预测精度，本文提出了一种基于U-net和Transformer架构的深度

学习预测模型PrCRS。考虑到CAR-T治疗患者样本数量相对有限，本研究采用了迁移

学习技术，引入了COVID-19患者的免疫不良反应数据进行模型预训练，以增强模型

对稀疏数据的学习能力。PrCRS模型结合了U-net的强大图像处理能力和Transformer

的序列建模优势，能够有效捕捉患者临床数据中的CRS时间序列信息。这一混合模型

不仅在预测严重CRS发生的概率方面超越了现有研究方法，还能够在提前一天、提前

两天和提前三天对