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分子检测的临床意义

血液肿瘤是一组在生物学和临床上具有高度异质性的克隆性增殖性疾病，依据不同细胞来源、分化状态、临床特征和细胞分子遗传学异常表现可分为不同的亚类和亚型，主要包括急慢性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。其诊疗需要结合形态学、免疫学、遗传学和分子生物学进行综合分析。

其中分子诊断技术，尤其是二代测序（NGS）技术在血液肿瘤的诊断、分型、预后评估及精准的靶向治疗中发挥着重要的作用，并已体现在国内外指南和临床实践中。

血液学分子检测研究进展

辅助诊断及分型

肿瘤细胞的染色体发生易位、重复、缺失、倒位时形成的融合基因以及肿瘤细胞发生的基因变异，是许多类型血液肿瘤的特征性的分子标记物。

在?2016年《WHO造血和淋巴组织分类》中，纳入了很多分子遗传学标记物到血液肿瘤的分型中，如染色体易位?t（9；22）（q34；q11）和t（15；17）（q22；q21）分别形成的BCR：：ABL1和PML：：RARA融合基因，是诊断慢性髓系白血病（CML）和急性早幼粒细胞白血病（APL）的分子指标。分子指标在急性髓系白血病（AML）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常综合征（MDS）以及谱系不明的血液系统肿瘤的辅助诊断中都起到了非常重要的作用。

大量研究显示，某些疾病类型中频繁出现的基因变异，如真性红细胞增多症（PV）中的JAK2、系统性肥大细胞增多症（SM）中的KIT（p.Asp816Val）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）中的CSF3R、毛细胞白血病（HCL）中的BRAF（p.Val600Glu）和淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）中的MYD88（p.Leu265Pro）也成为疾病诊断分型的重要依据。

随着研究的扩展和深入，分子指标也在不断地细化和更新，在?2022年国际共识分类（ICC）和WHO分类中纳入了一系列新的分子遗传学内容，如?SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2基因突变以及MLL和NUP98基因重排。同时，2022年ICC分类共识中将伴有特定基因变异的AML亚型诊断标准的原始细胞比例阈值调整为≥10%。

目前，分子分型已被应用到血液肿瘤分类中，通过从分子分型的角度探讨不同分子亚型与临床因素相互作用对患者生存的影响，为实现基于分子亚型的精准治疗提供了很好的基础。

血液肿瘤的遗传易感基因检测

近年来，随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，发现越来越多的先天基因变异（也称为胚系易感基因）与恶性肿瘤的发生、发展有关，携带这些易感基因者患恶性肿瘤的概率明显高于其他人群?。

2016年WHO首次将伴有先天易感性基因的髓系肿瘤单独归类，如遗传性CEBPA、DDX41、RUNX1、ANKRD26、ETV6和GATA2等基因变异。有研究显示，在淋系血液肿瘤中，遗传性IKZF1、SH2B3、PAX5基因变异与家族性急性淋巴细胞白血病（ALL）有关，遗传性KDM1A和LSD1基因变异与家族性多发性骨髓瘤（MM）有关。

预后分层

血液肿瘤患者的临床结局往往与其携带的一些高危分子异常有关，因此除了提供诊断信息外，分子异常也是各类血液肿瘤预后判断的重要依据。

2022年欧洲白血病网（Europeanleukemianet，ELN）根据多种分子异常指标将AML分为预后良好、预后中等和预后不良风险组，该预后分层体系也被纳入到NCCN指南。其中bZIP区域的CEBPA突变、NPM1突变、RUNX1：：RUNX1T1及CBFB：：MYH11融合为预后良好组，FLT3-ITD突变为预后中等组，TP53等基因突变为预后不良组。

有报道已经明确，驱动突变的基因总数量可预测AML患者的结局，也可预测MDS等其他髓系肿瘤患者的结局。

靶向用药

靶向用药方案选择

近十几年来靶向治疗在血液肿瘤治疗中得到了快速的发展和应用。如针对BCR：：ABL1融合变异的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为当前CML治疗的一线药物且疗效较好。对Ph样ALL进行的基因变异谱分析研究显示，携带ABL-class（ABL1，ABL2，CSF1R等）重排的患者是ABL1抑制剂的候选者，携带与激活JAK-STAT通路相关基因改变的患者，如JAK家族成员JAK1、JAK3，以及细胞因子受体IL7R，可能适合使用JAK抑制剂治疗。在AML中，FLT3突变的较年轻患者已常规接受包括米哚妥林和吉瑞替尼（gilteritinib）等FLT3抑制剂的治疗。艾伏尼布（ivosidenib）和恩西地平（enasidenib）已分别被批准用于治疗IDH1和IDH2突变的AML患者。

在难治性复发淋巴瘤中治疗，靶向治疗也取得了很好