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乳酸化修饰癌症代谢与表观调控2025

近年来，乳酸化修饰(Lactylation)这一新型蛋白质翻译后修饰机制的

发现，为癌症研究开辟了全新视角。传统认知中，乳酸作为瓦氏效应

(Warburg效应）的代谢副产物，长期被视为肿瘤微环境中酸中毒的“元

＂

凶一

。然而，2019年项突破性研究揭示，乳酸不仅是代谢废物，更可

通过乳酸化修饰直接参与基因表达调控，这一发现彻底改写了乳酸在肿瘤

生物学中的角色。2024年«CancerCell〉〉的综述系统梳理了乳酸化修饰

的研究进展，本文结合最新成果，从机制探索、功能解析到临床挑战，为

读者呈现这一领域的全貌。

乳酸化修饰的本质是乳酸分子与蛋白质赖氨酸残基的共价结合，其形

成高度依赖肿瘤细胞内异常升高的乳酸浓度(10-30mM)。这一现象与

瓦氏效应紧密关联：癌细胞通过高活性乳酸脱氢酶A(LDHA)将丙酮酸

大鼓转化为乳酸，不仅满足快速增殖的能拯需求，更为乳酸化修饰提供了

充足底物。早期研究曾推测乳酸化可能依赖乳酰－CoA(Lactyl-CoA)作

为中介，类似乙酰化修饰中的乙酰－CoA。然而，后续数据揭示这一假说的

局限性一乳酰－CoA在细胞内的浓度极低（仅为乙酰－CoA的千分之一），

且缺乏明确的合成酶。这一矛盾促使科学家转向其他机制探索，最终发现

丙氨酰－tRNA合成酶(MRSl/2)的关键作用。MRSl/2不仅能催化

tRNA与丙氨酸的结合，还可直接以乳酸为底物，将其转移至靶蛋白的赖

氨酸位点。值得注意的是，AARSl与乳酸的结合亲和力(Kd=2-35mM)

与癌细胞内的乳酸浓度高度匹配，提示其在体内乳酸化过程中占据主导地

位。这一发现不仅解答了底物来源的争议，还揭示了AARSl的双重功能：

“＂“”

既是乳酸化的催化剂，又是乳酸水平的传感器，通过修饰YAP、

p53等关键蛋白调控肿瘤进程。

乳酸化修饰的生物学效应呈现显著多样性。在组蛋白层面，乳酸化可

通过改变染色质结构影响基因转录，但其作用方向（激活或抑制）高度依

赖修饰位点与细胞环境。例如，在巨噬细胞中，组蛋白乳酸化被报道可

进抗炎基因表达，而在肝癌细胞中则可能驱动促癌信号。这种复杂性要求

研究必须结合ChIP-seq（染色质免疫沉淀浏序）与RNA-seq（转录组测

序），以全面解析乳酸化修饰的表观调控网络。相比之下，非组蛋白乳酸

化的功能更为直观：例如在胃癌中，MRSl介导的YAP蛋白乳酸化可维

持其核定位，激活下游促癌基因（如CTGF、CYR61)，同时MRSl自

身受YAP-TEAD复合体调控，形成正反馈环路加速肿瘤进展；在p53野

生型肿瘤中，乳酸化修饰通过破坏p53的相分离能力，抑制其DNA结合

与转录活性，模拟了p53突变导致的”功能失活”表型，这为解释部分

p53未突变肿瘤仍恶性进展提供了新机制。此外，乳酸化还深度参与化疗

耐药——MREll和NBS1等DNA修复核心蛋白的乳酸化可增强同源重

组修复效率，帮助肿瘤细胞抵抗化疗药物诱导的DNA损伤，这一发现为

逆转耐药提供了潜在靶点。

尽管前景广阔，乳酸化研究仍面临多重挑战。首先，修饰的低丰度（仅

占靶蛋白的10%）导致其功能难以界定：究竟是驱动肿瘤进展的核心机制，

还是代谢活跃的伴随现象？其次，酶学机制尚未完全阐明。AARSl虽被

确认为主要催化酶，但其底物特异性较低，可能同时参与多种生物过程；

而去乳酸化酶的研究更为滞后，目前仅发现部分去乙酰化酶（如HDACl-3、

IT-3)具有微弱活性