非线性药物动力学课件.pptVIP

*對於胃腸道的作用主要在上消化道，促進胃及上部腸段的運動；提高靜息狀態胃腸道括肌的張力，增加下食管括肌的張力和收縮的幅度，使食管下端壓為增加。阻滯胃—食道反流，加強胃和食管蠕動，並增強對食管內容物的廓清能力，促進胃的排空，促進幽門、十二指腸及上部空腸的鬆弛，形成胃胃體與上部沁腸間的功能協調。這些作用也可增強本品的鎮吐效應。本品對小腸和結腸的傳送作用尚不確定。非線性藥物動力學

NonlinearPharmacokinetics

第一節非線性藥物動力學的特點與米氏方程

一、概述藥物動力學參數隨劑量（或體內藥物濃度）而變化，如半衰期與劑量有關，這類藥物消除過程叫非線性動力學過程，也叫劑量依賴性動力學。線上性藥物動力學中，藥物作用過程，可用簡單的一級動力學描述，藥物動力學參數如半衰期與劑量無關，即線性模型假設；不同劑量或多次給藥，藥物動力學參數不變。非線性動力學的原因?藥物在吸收、分佈、生物轉化過程中，有些過程與酶或載體傳遞系統有關吸收過程主動轉運系統的飽和分佈過程中藥物與血漿蛋白結合部位的飽和排泄過程中腎小管重吸收的飽和病理變化而呈現出非線性動力學，如氨基糖甙類藥物藥物呈現劑量依賴動力學的吸收原因舉例原因藥物腸壁的可飽和轉運核黃素難溶藥物灰黃黴素可飽和腸壁或肝代謝的首過效應普萘洛爾，水楊醯胺對胃腸運動的影響甲氧氯普胺，氯喹可飽和的胃分解或胃腸分解部分青黴素藥物呈現劑量依賴動力學的分佈原因舉例原因藥物可飽和的血漿蛋白結合保泰松，水楊酸鹽可飽和的組織結合—出入組織的可飽和轉運氨甲喋呤藥物呈現劑量依賴動力學的腎消除原因舉例原因藥物主動分泌青黴素G主動重吸收抗壞血酸尿pH的變化水楊酸可飽和的血漿蛋白結合水楊酸較高劑量時的腎中毒氨基糖甙類利尿作用茶鹼，乙醇藥物呈現劑量依賴動力學的腎外消除原因舉例原因藥物容量—限制代謝，酶苯妥英，茶鹼飽和或協同因素的限制水楊酸，乙醇可飽和的膽汁排泄—酶誘導氨甲醯氮卓較高劑量時的肝中毒對乙醯氨基酚可飽和的血漿蛋白結合保泰松肝血流的變化普萘洛爾代謝物的抑止作用地西泮二、非線性藥物動力學的特點藥物消除不遵守簡單的一級動力學過程，而遵從Michaelis-Menten方程。藥物的消除半衰期隨劑量的增加而延長AUC與劑量不成正比。平均穩態血藥濃度也不與劑量成正比。藥物代謝物的組成比例，可能受劑量變化的影響。血漿水準顯示非線性過程（靜脈注射）血藥濃度-時間曲線A：高劑量呈非線性過程B：低劑量呈線性過程三、非線性藥物動力學方程（米氏方程）米氏方程（Michaelis-Menten）式中Vm為該過程的最大速度，單位為濃度時間-1;km為米氏常數，相當於該過程最大速度一半時的藥物濃度，單位為濃度。km=C在低濃度或小劑量時，由米氏方程可用一級動力學過程來描述當Ckm時，消除速度與藥物濃度無關，即屬零級過程當Ckm時，令=k血藥濃度(μgml－1)消除速度(μgml－1h－1)消除速度/血藥濃度（hr－1）0.40.4001.0000.80.4440.5561.20.4620.3851.60.4720.2942.00.4760.2382.40.4800.2002.80.4830.1723.20.4850.15210.00.4950.049510.40.4950.047610.80.4950.045911.20.4960.044211.60.4960.0427藥濃度對消除速度和速度常數的影響某藥物km=0.1μgml-1，Vm=0.5μgml-1h-1血藥濃度(μgml－1)消除速度(μgml－1h－1)消除速度/血藥濃度（hr－1）0.010.0111.10.020.0221.10.030.0331.10.040.0431.10.050.0531.10.060.0631.00.070.0721.00.080.0821.00.090.0911.0藥濃度對消除速度和速度常數的影響某藥物km=0.8μgml-1，Vm=0.9μgml-1h-1第二節半衰期、AUC與劑量的關係一、半衰期與劑量的關係將米氏方程重排、推導，得：T1/2阿司匹林,劑量增加，半衰期延長。X0=0.25g，t1/2=3.1h；X0=1.0g，t1/2=7h；X0=1.5g，t1/2=8h。當CoKm時二、AUC與