癌生物学第五课p与凋亡.pptVIP

********NanjingUniversity十二、凋亡是一个依赖线粒体的复杂过程P53与凋亡细胞色素C位于线粒体外膜和内膜之间，起着传递电子的作用。一旦凋亡信号开始，细胞色素C会脱离线粒体进入胞质，并联合其它蛋白启动凋亡级联事件A起始时，细胞色素C与线粒体分布一致B-D当凋亡进展时，细胞色素C从线粒体释放，在胞浆中的染色变得均匀，同时胞核出现与凋亡相一致的断裂第30页，共42页，星期日，2025年，2月5日十二、凋亡是一个依赖线粒体的复杂过程P53与凋亡Bcl-2家族成员：右图BH3-only蛋白活性可以通过：转录、胞内定位、蛋白水解切割或磷酸化调节跨膜锚定区Bax家族成员常以无活性的方式存在于线粒体外膜或细胞浆中；BH3-only家族的无活性成员只存在于细胞质。它们都被促凋亡信号活化或易位至线粒体中第31页，共42页，星期日，2025年，2月5日NanjingUniversity十二、凋亡是一个依赖线粒体的复杂过程P53与凋亡Bcl-2家族成员间的调节抑制Bcl-XL的功能第32页，共42页，星期日，2025年，2月5日NanjingUniversity十二、凋亡是一个依赖线粒体的复杂过程P53与凋亡Bax（不可见）/Bak（黑色颗粒）在线粒体外膜上的聚集，导致线粒体断裂，细胞色素C的释放第33页，共42页，星期日，2025年，2月5日P53与凋亡各种细胞生理刺激通过不同促凋亡蛋白去对抗Bcl-2蛋白，解除对Bax/Bak的抑制，促使细胞色素C释放，诱导凋亡第34页，共42页，星期日，2025年，2月5日P53与凋亡通常这些促凋亡蛋白都存放在各自的“军火库”中，呈失活状态第35页，共42页，星期日，2025年，2月5日P53与凋亡细胞的命运依靠精密的平衡第36页，共42页，星期日，2025年，2月5日P53与凋亡死亡之轮Apaf-1第37页，共42页，星期日，2025年，2月5日P53与凋亡凋亡级联第38页，共42页，星期日，2025年，2月5日P53与凋亡IAP(inhibitorofapoptosis):直接结合caspase从而抑制之泛素化caspase并降解之XIAP的BIR3结构域结合caspase9，阻止后者的二聚体化，从而抑制其活化Caspase9的活性也能被Akt/PKB磷酸化而抑制第39页，共42页，星期日，2025年，2月5日十四、凋亡的两条不同的信号通路P53与凋亡第40页，共42页，星期日，2025年，2月5日十四、凋亡的两条不同的信号通路P53与凋亡第41页，共42页，星期日，2025年，2月5日十四、凋亡的两条不同的信号通路P53与凋亡P53的活化与凋亡：诱导Fas受体编码基因的表达诱导表达IGF-结合蛋白3（IGFBP-3），该蛋白释放后结合IGF-1、2，抑制PI3K-Akt/PKB抗凋亡通路促进Bax的表达，引起细胞色素C释放第42页，共42页，星期日，2025年，2月5日*******************NanjingUniversity癌生物学第五课p与凋亡第1页，共42页，星期日，2025年，2月5日NanjingUniversity一、p53的发现：P53与凋亡F9：胚胎肿瘤细胞SV40：多乳头瘤病毒T：SV40转化仓鼠血清N:普通仓鼠血清P53在两种不同的转化细胞中高表达（1979）1979年，研究人员发现突变型p53常见于肿瘤。1993年，该年被称为“p53分子年”第2页，共42页，星期日，2025年，2月5日NanjingUniversity二、p53是肿瘤抑制基因P53与凋亡编码Ras癌蛋白的cDNA与7种不同形式的p53cDNA共转染大鼠胚胎成纤维细胞第3页，共42页，星期日，2025年，2月5日NanjingUniversity二、p53是肿瘤抑制基因P53与凋亡P53不能被简单认为是正常发育中细胞增殖的普通负调节者，实际上p53更像是专门阻止非正常细胞的出现，尤其是那些有可能发展为肿瘤的细胞P53-/-小鼠胚胎发育和出生存活率不受影响，但在生命的相对早期死亡率相当高，大部分死于肿瘤，如肉瘤和白血病P53+/-杂合小鼠大约在250天左右发生肿瘤P53+/+小鼠在500天中没有出现死亡第4页，共42页，星期日，2025年，2月5日NanjingUniversity二、p53是肿瘤抑制基因P53与凋亡至2002年，数据显示在30-50%的人类肿瘤中都存在P5