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慢阻肺靶向治疗新进展卢健聪

2024年GOLD指南定义慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺病，COPD)是一种异质性肺部状态，其特征为慢性呼吸系统症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰),是由气道异常(支气管炎、细支气管炎)和/或肺泡异常(肺气肿)所导致的持续性(常为进展性)气流阻塞。中国慢阻肺病的疾病负担重，存在多个层面的异质性1010.o1nI5360r13.7%中国240岁人群患病率高达13.7%,较2007年的8.2%明显升高：20-39岁人群患病率2.1%2慢阻肺病是最常见的呼吸系统慢性疾病，我国患病人数近1亿8.6%≥20岁中国≥20岁成人慢阻肺病总患病率为8.6%,估算我国思者数近1亿2018年中国肺健康(CPH)研究o0TheLANCET

急性加重同肺功能的快速下降相关，对慢阻肺病患者影响较大肺功能的下降与频繁的急性加重相关：急性加重和肺功能下降对患者的影响：肺功能下降与急性加重的频率和严重程度增加有关肺功能下降急性加重急性加重会造成进行性且不可逆的肺损伤2·呼吸困难加重·体力活动受限·生活质量下降·住院和医疗费用增加·死亡

v尽管接受三联疗法，

仍有约50%的慢阻肺病患者持续经历中重度急性加重~50%接受三联疗法的慢阻肺病患者持续经历中重度急性加重患者比例，%单次中度急性加重?频繁中度急性加重?重度急性加重§接受三联疗法治疗的患者中发生急性加重的患者比例

在标准治疗吸入式三联下仍不可控的慢阻肺病患者中，我们需要区分内型，从而达到“精准靶向治疗”的目的

根据所涉及的炎症细胞和细胞因子，可将慢阻肺病分为2型炎症与非2型炎症介导伴2型炎症的慢阻肺病痰液堵酸性粒细胞升高Th2细胞升高ILC2升高2型细胞因子(IL-4、IL-13、IL-5)升高对糖皮质激素反应良好伴1型/3型炎症的慢阻肺病痰液中性粒细胞升高Tc1/Th1/Th17细胞升高ILC3升高细胞因子(如IL-1β.TNF-a)升高对糖皮质激素反应不佳2型炎症和1/3型炎症在慢阻肺病的发病机制中可能有部分重叠大多数慢阻肺病患者约20%-40%的慢阻肺病患者

因此，我们应更加进一步探寻伴2型炎症慢阻肺病的创新治疗方案与伴1型/3型炎症的慢阻肺病相比，伴2型的慢阻肺病急性加重风险更高不同类型炎症的中重度慢阻肺病急性加重时间

这一系列的病理变化导致患者气流受限、气道阻塞，就会表现会持续性的呼吸困难、慢性咳嗽、咳痰，进行性肺功能下降和急性加重等IL-4和IL-13的部分潜在影响与慢阻肺病的典型病理变化是一致的，如：气道屏障破坏、黏液高分泌及黏液栓形成、气道重构和纤维化、肺气肿等IL-4、IL-13与IL-5均可参与慢阻肺病的病理与生理机制

慢阻肺病相关病理生理学效应炎症细胞浸润3嗜酸性粒细胞运输至组织纤维化和气道重塑3小气道狭窄气道壁厚度增加杯状细胞增生和黏液生成3黏液栓气道阻塞MUC5AC肺泡膜破坏4气道交换减少气道扩大过度充气出现临床症状和体征4,5炎症细胞介导2型气道炎症IL：白细胞介素；MUC5AC:黏蛋白5ACIL-4和IL-13是2型炎症关键细胞因子，介导慢阻肺病相关病理生理学改变，导致临床症状和体征的产生GandhiNA,etal.NatRevDrugDiscov.2016Jan;15(1):35-50.GarudadriS,etal.AnnAmThoracSoc.2018Dec;15(Suppl4):S234-S238.RabeKF,etal.AmJRespirCritCareMed.2023Aug15;208(4):395-405.GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2024(GOLD)慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(3):170-205.IL-4和IL-13是2型炎症的关键驱动因子1,2IL-4可促进Th0细胞分化为Th2细胞，从而使2型炎症持续存在1IL-13可促进杯状细胞增生和黏液高分泌1进行性肺功能下降慢阻肺病急性加重慢性咳嗽咳痰气短、喘息

多种生物制剂已在探索性治疗伴2型炎症慢阻肺病

·年龄为40-80岁·筛选时血嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL·MRC呼吸困难量表≥2级·慢性支气管炎体征和症状史·无哮喘病史或当前诊断哮喘·当前