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抗抑郁药对膜运输的调节作用及机制研究

摘要

研究目的：抗抑郁药物（AntidepressantDrugs，ADs）主要用于治疗重度抑郁症（Major

DepressiveDisorder，MDD），其中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SelectiveSerotonin

ReuptakeInhibitors，SSRIs）是最常用的一类抗抑郁药，在药物再利用策略中占据重要

地位。氟伏沙明（Fluvoxamine）是SSRIs其中的一种，近年来在非精神疾病治疗方面的

潜在应用受到了广泛关注。尽管如此，ADs在这些领域中的作用机制仍不清楚。本研究

旨在以氟伏沙明为代表药物，以药物对细胞膜运输（Membranetrafficking）的调控作用

为切入点，深入探究ADs重新利用对膜运输和血脑屏障通透性的影响及调节机制。通

过这一研究，我们希望揭示氟伏沙明在非传统用药领域的作用机制及其潜在的临床应用

前景。

研究方法：使用不同分子量的荧光素标记葡聚糖或荧光素标记蛋白，以追踪液相内吞

（endocytosis）和胞吐（exocytosis）的信号；运用免疫荧光染色

（Immunocytochemistry，ICC）检测抗抑郁药物处理后内吞体系统早期内切体蛋白

EEA1LAMP1

（）和溶酶体相关膜蛋白（）的变化；分别采用网格蛋白介导的内吞

Clathrin-MediatedEndocytosisCMEMacropinocytosis

（，）抑制剂舍曲林和巨胞饮（）抑

5-nn-EIPA

制剂（-乙基-异丙基）-阿米洛利（）来鉴定氟伏沙明调控的通路；采用转录

组测序的方法检测药物处理后基因的表达情况；通过体内腹腔和尾静脉注射，结合共聚

Evansblue

焦显微镜成像方法观察荧光素标记的葡聚糖和埃文斯蓝（）在脑组织中的渗

透性，而其他组织器官的渗透性则采用分光光度计测量。

研究结果：

1.在较低浓度范围内，常见的抗抑郁药物浓度依赖性双向调节细胞膜运输。

2.氟伏沙明上调网格蛋白介导的内吞作用，增强核内体功能，促进内吞系统核内体相

关蛋白的表达。

3.氟伏沙明促进内吞的同时也促进胞吐作用，符合细胞膜再循环过程形态学变化。

4.氟伏沙明诱导网格蛋白介导的内吞以及胞吐作用与基因表达无关，而更可能是由细

胞生物学机制的直接调控。

5.由氟伏沙明诱导的膜运输通过转胞吞作用提高了体内血脑屏障的通透性。

I

研究结论：本研究首次揭示了抗抑郁药物重新利用在非精神疾病以外对膜运输的影响，

并详细阐述了SSRIs调控细胞膜运输的作用及机制。明确了作为最有前景的候选药物—

—氟伏沙明在调控膜运输过程中的具体通路，并验证了该药物在增强血脑屏障通透性方

面的功能重要性。这些发现对于深入理解ADs的作用模式及其潜在副作用，以及重新

评估其治疗潜力具有重大意义。研究结果揭示了通过调节细胞膜运输作为ADs作用机

制的普遍细胞机制，并预示了其在药物传递控制及广泛临床应用方面的潜在价值。

硕士研究生：杜文佳（病理学与病理生理学）

指导教师：OlegOlegovichGlebov教授

关键词：抗抑郁药物；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；氟伏沙明；内吞；膜运输

II

Studyontheregulatoryeffectandmechanismofantidepressantdrugson

membranetrafficking

Objec