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胰岛素信号通路与帕金森病发病机制的研究进展2025

帕金森病(Parkinsondisease,PD)是一种以震颤、僵直、运动迟缓及平衡障碍为主要临床特点的慢性神经退行性疾病，临床表现多样且病情进展缓慢，目前其病因尚未确定，治疗主要侧重于缓解症状。

随着疾病研究的不断深入，胰岛素信号通路在多种疾病中的作用受到关注。与2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者类似，PD患者也存在胰岛素抵抗。

抗糖尿病药物因其对胰岛素敏感性的调节作用受到关注，这些药物可能有助于预防和改善神经退行性疾病。抗糖尿病药物通过胰岛素抵抗及改善胰岛素信号通路障碍，在治疗改善PD运动障碍方面展现出潜力。

这种作用不仅源于药物对胰岛素信号通路的直接调节，还可能涉及多种与PD相关的代谢和分子机制。

本文基于现有的流行病学证据、分子机制研究和临床试验研究，系统评估了胰岛素信号通路在PD治疗中的调节作用，探讨了抗糖尿病药物的临床应用前景，评估了抗糖尿病药物在PD中的潜在治疗价值，以期提升PD患者的预后及生活质量。

一、T2DM与PD的流行病学联系

一项整合了1761632名参与者的荟萃分析中，共包含7项大型队列研究数据，结果显示，糖尿病患者罹患PD的风险较非糖尿病人群高出38%,

这一发现为这两种表面上无关疾病之间的潜在联系提供了重要证据。

T2DM对PD的疾病进展及症状严重程度的影响也开始受到关注。

Kawabe等的研究发现，PD患者易出现严重的运动障碍，且日常生活能力受到显著影响。

患有T2DM的PD患者在注意力、工作记忆和执行功能方面的缺陷显著高于无糖尿病的PD患者。

PD和T2DM都是随年龄增加而风险增加的疾病，此外，两者之间似乎还共享了一些相似的代谢紊乱路径，这不仅加深了对这两种疾病关联性的理解，还潜在证明T2DM可能是PD的一个风险因素，表明糖尿病患者可能面临更高的PD发病风险和更快的疾病进展。

胰岛素抵抗与PD的发展密切相关，可能会加剧PD的运动及非运动症状。胰岛素在调节外周代谢和支持中枢神经系统的认知功能方面发挥作用，通

过PI3K/Akt信号通路促进神经元存活并增强突触可塑性，其还在大脑各区域调整葡萄糖吸收，确保神经元能量供应。

情绪障碍如抑郁和焦虑在PD患者中较为常见，胰岛素通过调节诸如多巴胺、5-HT和谷氨酸等神经递质的释放和再提取影响情绪状态。

此外，胰岛素在调节昼夜节律和睡眠-觉醒周期中也具有重要作用。

二、胰岛素信号传导与神经退行性有关的机制

胰岛素被视为一种外周分泌激素，通过促进肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取、抑制肝脏葡萄糖及脂肪组织脂肪酸的产生调节葡萄糖平衡。胰岛素已被确

认在大脑中发挥关键调节作用。

大脑中胰岛素的来源尚有争议，多数研究认为其主要来源于胰脏B细胞，通过脑脊液传送至大脑，或者直接通过极后区扩散。

胰岛素及其密切相关的胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)也由大脑皮层、海马及嗅球的锥体神经元产生。

与周围组织不同，在中枢神经系统中，胰岛素并不直接影响神经细胞内葡萄糖摄取，而是通过其下游效应子促进细胞存活。

胰岛素结合到其受体上触发酪氨酸激酶活性，导致胰岛素受体底物 (insulinreceptorsubstrate,IRS)在酪氨酸残基上磷酸化，进而激活次级信使途径的下游效应子。

IRS在丝氨酸残基上的磷酸化导致其与胰岛素受体解离，并通过蛋白酶体促进其降解，从而抑制下游胰岛素信号，证实了维持IRS稳定性是胰岛素信号通路中的关键环节，并可以决定胰岛素作用程度。

其下游途径激活可以简化为2个分支，即Raf-1/MEK-MAPK/ERK和PI3K/AKT途径，调节包括糖原合酶激酶-3B(glycogensynthase

kinase-3Beta,GSK-3B)、雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)、半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)和叉头框蛋白O(forkheadboxO,FoxO)等在内的多个下游效应子。这些效应子调节功能在PD中通常已被损害，包括凋亡、自噬、炎症、神经细胞代谢、蛋白质合成及突触可塑性。

年龄是PD的最大风险因素，研究表明大脑中胰岛素受体的mRNA水平随年龄下降，特别是在下丘脑、皮层和海马体等区域。

三、糖代谢重编程与神经炎症