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4.羟基壬烯醛在肺部疾病中的研究进展

【摘要】4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)是一种氧化应激脂质过氧

化产物，由多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids,PUFA)在氧化应

激条件下发生自由基链式反应产生。研究表明，4-HNE在机体内过量蓄积参与驱

动多种肺部疾病进展，涉及创伤、感染、哮喘及自身免疫性疾病等。4-HNE不仅

可作为估肺部疾病严重程度的生物学标志物，还可通过调控醛类代谢酶、靶向

铁死亡通路，为开发新型治疗策略提供理论依据。该文综述了4-HNE的生物学效

应及其与肺部疾病的关系，深入研究4-HNE在肺部疾病中的机制有望能推动呼吸

系统疾病的精准诊疗。

【关键词】肺部疾病；4-羟基壬烯醛；氧化应激；活性醛

4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)是由氧化应激脂质过氧化产生

的活性醛，具有较强的氧化性和毒性。生理条件下，4-HNE的产生和清除保持动

态平衡，对维持细胞稳态和生理功能具有重要作用。然而，病理条件下，如感染、

炎症和氧化应激时，4-HNE生成显著增加，并与蛋白质、核酸和脂质等生物大分

子发生共价结合，干扰细胞功能活动，导致细胞损伤、基因表达异常。4-HNE还

广泛参与细胞信号传导、细胞增殖和基因表达等功能活动。近来越来越多的研究

表明，4-HNE在多种肺部疾病的发生发展中发挥重要作用。

14-HNE的生物学效应

4-HNE在细胞内过量产生可引发多种生物学效应，涉及毒性作用、细胞凋亡、

信号传导及铁死亡等。(1)毒性作用：4-HNE作为自由基的第二毒性信使，氧

化应激下可与细胞内多种生物大分子发生迈克尔加成或席夫碱反应，改变生物分

子的结构和功能，产生毒性作用，导致细胞损伤、线粒体功能障碍等［1。(2)

细胞凋亡：4-HNE可通过激活凋亡信号通路、促进凋亡相关蛋白表达及改变线粒

体膜电位等机制诱导细胞凋亡［1。(3)炎症反应与信号传导：4-HNE不仅可

促进炎症介质的释放及炎症细胞的浸润，加剧组织损伤和疾病进程［2,还能

调控核红细胞2相关因子2、活化蛋白1(activatorproteinl,APT)、核因

子~kB(nuclearfactor-kB,NF-kB)和过氧化物酶体增殖物激活受体等信号

通路，影响细胞增殖、分化、迁移和自噬等过程［3。(4)铁死亡：铁死亡是

一种新型的细胞死亡方式，与脂质过氧化及铁代谢密切相关，4-HNE作为脂质过

氧化重要产物，不仅能够诱导铁死亡，还能引发对铁死亡的抵抗。

24-HNE与肺部疾病的关系

2.1肺损伤

研究发现休克、脓毒症及缺血/再灌注期间产生的4-HNE与肺损伤之间存在

密切关系［4-5o有研究在脓毒症肺损伤小鼠模型中发现，脓毒症小鼠肺组织

中4-HNE修饰蛋白表达明显增加，并伴随IL-18、IL-18等炎症因子释放增加，

提示脓毒症肺损伤发生了严重的脂质氧化应激和炎症损伤，4-HNE蓄积诱导炎性

因子释放可能在脓毒症肺损伤发病中发挥重要作用，同时也证实了铁死亡与脂质

过氧化之间的关系：脂质过氧化作为铁死亡的主要特征之一，是铁积累引发“芬

顿反应的结果，这使细胞膜变得脆弱、易受损伤，最终导致细胞解体、死亡［4,

6。抑制铁死亡后脂质过氧化和肺损伤减轻［4。而在铁死亡过程中，丙二醛

(malondialdehyde,MDA)和4-HNE的大量累积又进一步诱导铁死亡的发生，

由此形成恶性循环［7o4-HNE可通过激活NADPH氧化酶1等机制促进铁死亡,

导致肺损伤［8o最新研究发现4-HNE还可激活P38/MAPK信号通路，导致应激

反应转录因子热休克因子1的磷酸化和激活，使造血干细胞抗原CD133相关蛋白

抗体表达增加，从而产生对铁死亡的抵抗力［7,而其他脂质过氧化产物如MD

A则没有这种作用，表明4-HNE特异性调节了CD133的表达，由此可见，4-HNE

不仅能诱导铁死亡，还能引发对铁死亡的抵抗。

4-HNE导致肺损伤的机制可能包括：（1）触发线粒体凋亡途径：研究发现

人肺泡上皮细胞是肺缺血再灌注损伤中4-HNE蓄积损伤的靶细胞，4-HNE可直接

抑制线粒体呼吸链功能，使线粒体膜通透性转化通道开放，直接导致线粒体功能

障碍、人肺泡上皮细胞凋亡［1。（2）激活核