化学结构与药理活性.pptVIP

2.结构特异性药物大多数药物属于特异性药物（Specificdrug）,它们的生物活性与化学结构密切相关，能与机体生物大分子的特定功能基团结合，产生一系列生理生化效应。这些药物大部分作用于受体。有些通过影响递质或激素的释放和分泌起作用。如利血平耗竭神经递质去甲肾上腺素（NE）贮存而发挥降压作用；大剂量黄体酮抑制腺垂体黄体生成素（LH）抑制排卵。有些药物影响体内活性物质而起作用，如阿斯匹林（乙酰水杨酸）能抑制体内前列腺素的合成从而产生解热镇痛及抗血小板聚集等作用。还有些药物影响离子通道，如抗心律失常药，改变心肌电生理而起作用。大多数药物通过与特异性受体结合而起作用，所谓受体是细胞膜、胞浆和胞核内的一些能与生物活性分子如神经递质、激素、药物相互作用的分子。其中蛋白质是最重要的一类药物受体。第29页，共58页，星期日，2025年，2月5日一、药物—受体的相互作用药物分子必须满足两个要求：一是到达体内受体，二是与受体部位发生特异的相互作用。受体是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。自从Langley提出受体学说100年后，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明，现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为配体。受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。第30页，共58页，星期日，2025年，2月5日（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy）1.药物—受体的亲和力ΔG=-RTlnKK增大，系统释放能量，说明药物和受体键合，形成复合物。药物和受体相互作用的键的类型和强弱。第31页，共58页，星期日，2025年，2月5日药物与受体相互作用的类型和强度键的类型ΔG/kJ.mol-1键的类型ΔG/kJ.mol-1共价键-(170~420)离子键-(21~42)偶极键-(4~29)氢键-(4~29)疏水作用键-4范德华力-(2~4)第32页，共58页，星期日，2025年，2月5日药物与受体的疏水作用第33页，共58页，星期日，2025年，2月5日乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶的结合第34页，共58页，星期日，2025年，2月5日2．药物的内在活性第35页，共58页，星期日，2025年，2月5日药物—受体相互作用关系药物类型亲和力复合物内在活性激活基K1＞K2无活性K1＜K2拮抗剂K1＞K2部分激动剂K1＞K2＋K3较大－－＋K3＝0＋K3较小第36页，共58页，星期日，2025年，2月5日3.影响药效强弱的因素分析1）药物-受体相互作用方式构象诱导：药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联效应。如果药物和受体发生完全结合，则产生这种结构改变。构象选择：受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，在两种形式中只有其中一种形式能引起生理刺激，并产生效应第37页，共58页，星期日，2025年，2月5日2）亲和力，药效强弱与亲和力的大小并不一致，必须考虑内在活性强弱的因素3.影响药效强弱的因素分析第38页，共58页，星期日，2025年，2月5日3）受体数量。对内在活性较低的激动剂的影响更显著，药物活性愈低对受体的变化愈敏感。3.影响药效强弱的因素分析受体数量减少对不同药物所产生的效应的影响（a）分别为对照及受体数量减少后的剂量－效应曲线强激动剂弱激动剂第39页，共58页，星期日，2025年，2月5日（二）药物作用的靶和机理从药物小分子对生物“大分子”作用位点角度来讨论药物作用机理，基本可分为作用于受体、作用于酶、作用于核酸三类.神经系统药物、神经递质、激素等多作用于相应的受体；化学治疗药物、抗感染药、抗寄生虫药多作用于病原体的酶系统；抗癌药、抗病毒药多作用于核酸。第40页，共5