第十章药物反应的遗传基础.pptVIP

第1页，共31页，星期日，2025年，2月5日药物遗传学（pharmacogenetics）

研究药物代谢及其反应过程中遗传变异与遗传因素的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。

第2页，共31页，星期日，2025年，2月5日PharmacogeneticsandPharmacogenomicsPharmacogeneticsPharmacogenomicsPharmacogenetics:thestudyofthegeneticbasisforvariationindrugresponsePharmacogenomics:theuseofgenomicinformationandtechnologyindrugdiscoveryanddevelopment第3页，共31页，星期日，2025年，2月5日药物代谢与遗传相关的证据

1.1913年Hanzlik报道对水杨酸的不良反应的个体差异：300例中，2/3在总量达65～130克时发生不良反应；少数敏感者在3.25克时出现不良反应；个别耐受者则要在130克时才出现不良反应。个体间剂量相差几乎达到几十倍。

2.异烟肼的代谢失活：欧美人群中约50％为慢失活，而东方人群则低于20％。

3.1959年，德国遗传学家Vogel提出“药物遗传学”一词。第4页，共31页，星期日，2025年，2月5日药物代谢机体摄入药物后，经过吸收、分布、药物与靶细胞作用、生物转化或分解及排出等一系列过程。每一步都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。现在认为，对一个药物的总的药理作用来说都是由多基因控制的。在药物代谢过程中一系列蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影响。第5页，共31页，星期日，2025年，2月5日遗传因素影响药物代谢过程的几个途径：1.药物的摄入与吸收药物摄入主要有口服和注射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。例：恶性贫血患者与VitB12的吸收2.药物的分布许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。例：遗传性甲状腺球蛋白缺乏症第6页，共31页，星期日，2025年，2月5日3.药物与靶细胞相互作用：药物主要通过与靶细胞上受体结合而相互作用，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的反应。例：睾丸女性化综合症、高胰岛素拮抗性糖尿病4.药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经生物转化和分解而失去活性。这些过程一般都是酶促反应，因此酶活性对药物作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。例：异烟肼的乙酰化作用第7页，共31页，星期日，2025年，2月5日药物代谢的遗传变异

1.无过氧化氢酶血症（AR）临床表现：使用H2O2后创面呈棕黑色半数患者患齿槽溃疡、齿龈萎缩和牙齿脱落基因定位：11p13第8页，共31页，星期日，2025年，2月5日2.琥珀酰胆碱敏感（常隐）常用肌松药（scoline）一般使呼吸停止1～3分钟灭活靠假胆碱酯酶，可卡因也是它的底物临床表现：使用正常剂量琥珀酶胆碱后导致呼吸暂停达1h以上基因定位：3q26第9页，共31页，星期日，2025年，2月5日3.恶性高热（AD不完全显性）麻醉并发症，吸入全麻药或使用肌松药后出现体温明显升高、肌强直、心动过速、呼吸困难、代谢性酸中毒、高钾血症等症状。一些患者CPK活性增高，具有遗传异质性第10页，共31页，星期日，2025年，2月5日4.异烟肼慢灭活（常隐）临床表现：?快灭活者（RR）：半衰期45～110分钟，乙酰化异烟肼在肝脏中可分解为异烟酸和乙酰肼，后者可造成肝损害药物性肝炎86%由此型引起。?慢灭活者（rr）：半衰期2～4.5小时

1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致VitB6缺乏（80%），继而引起神经损害，服用时合用VitB6消除；

2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。第11页，共31页，星期日，2025年，2月5日5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。其基因的主要突变形式是点突变，由此而产生的生化变异型