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下咽癌新辅助免疫治疗进展

【摘要】免疫治疗正在逐步改变头颈肿瘤综合治疗的格局，免疫检查点抑制剂

（ICIs）已经获批复发/转移头颈鳞癌的一线及二线治疗。目前在下咽癌中开展

的多项化疗联合免疫新辅助治疗的Ⅱ期临床试验显示了良好的疗效及安全性。本

文概述了ICIs在头颈鳞癌中的应用现状，针对免疫治疗中敏感人群的筛选、肿

瘤退缩的影像及病理评估以及下咽癌中喉功能的保留进行探讨。

下咽癌发病率占头颈鳞状细胞癌（简称鳞癌）的5%~8%，在我国北方地区较

为常见。2022年全球癌症统计数据GLOBOCAN报道每年下咽癌新发86276例，死

亡40917例；我国下咽癌每年新发6251例，新增死亡3380例［1］。长期烟酒

仍是我国下咽癌发病的主要原因，多数研究表明人乳头状瘤病毒（HPV）与下咽

癌的发生及预后无相关性［2-3］。由于下咽癌发病部位隐蔽，易深部浸润、易

早期发生淋巴结转移，约80%患者就诊时为Ⅲ~Ⅳ期，具有易发生区域性癌变及

上消化道多原发癌的生物学特征。目前，以手术为主导的综合治疗仍是我国下咽

癌的主要治疗模式［4-5］，临床中约70%患者手术需切除全喉。在过去的40

年中，铂类为基础的化疗方案以诱导化疗、同步放化疗等多种方式加入到中晚期

下咽癌的综合治疗中，使得部分对放化疗敏感的患者的喉功能保留率有所提升，

但下咽癌的总体生存并无改善，5年生存率仍在30%~40%［6-8］。

一、免疫检查点抑制剂在复发/转移头颈鳞癌中进入一线治疗方案

近十年来，免疫治疗取得了突破性进展，获得了良好的临床疗效，正在改变

多种肿瘤的研究方向和治疗格局。目前主流的免疫治疗方法有三种：免疫检查点

抑制剂ICIs疗法、过继细胞疗法（TILs、TCR-T和CAR-T等）以及肿瘤疫苗。

其中以程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）及程序性死亡受体

配体-1（programmeddeathligand-1，PD-L1）为代表的ICIs已应用到多种

恶性肿瘤的一线及二线治疗中。ICIs通过阻断免疫检查点信号通路，促进杀伤

性T细胞和记忆性T细胞的增殖活化，阻止T细胞衰竭，重启T细胞的免疫监视

与杀伤效应，发挥更持久的免疫作用，清除局部及远处的微转移灶，从而提升患

者的总生存率［9］。

目前我国药品监督管理局批准的ICIs药物共有20种，包括：PD-1抑制剂

10种（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠

单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗、赛帕利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗），

PD-L1抑制剂7种（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、恩沃利单抗、舒格利单抗、

阿得贝利单抗、索卡佐利单抗、贝莫苏拜单抗），CTLA-4抑制剂1种（伊匹木

单抗），PD-1/CTLA-4双特异性抗体1种（卡度尼利单抗），PD-1/VEGF双特

异性抗体1种（依沃西单抗）。但在头颈鳞癌领域，目前仅有2款PD-1抑制剂

（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）获批复发/转移头颈鳞癌的二线及一线治疗。

在CheckMate141研究中［10］，对于铂类治疗失败的复发/转移头颈鳞癌，纳武

利尤单抗较传统化疗药物可降低31%的死亡风险（HR0.69，P0.01），净增加

了2.4个月的总生存期（OS），客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）

增加了2.3倍。在KEYNOTE-040研究中［11］，帕博利珠单抗可显著改善OS，

死亡风险降低了20%（HR0.80，P0.016），ORR优于化疗组（14.6%比10.1%）。

在上述两组研究中，ICIs均显示了更低的毒副作用，三级以上不良反应发生率

均低于化疗组（13.1%比35%，13%比36.1%），且术后生活质量指标优于化疗组。

基于上述两项临床试验，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获批复发/转移头颈鳞癌

的二线治疗适应证。在KEYNOTE-048研究中［12］，对比帕博利珠单抗单药或

者联合化疗相较于西妥昔单抗联合铂类化疗方案（EXTREME）在复发/转移头颈鳞

癌一线治疗中的疗效，在全人群中帕博利珠联合化疗明显改善了总生存期（13.

0比10.7个月），降低了23%的死亡风险（HR0.77，P0.0034）。在PD-L1

表达阳性的患者中，帕博利珠单药也获得阳性结果，净增加2个月总生存期，降

低了22%的死亡风险。帕博利珠单药的3~4级不良反应发生率为17%，远低于化

疗联合靶向的EXTRE