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《药物化学》习题及答案

一、基础理论与构效关系

1.简述β-内酰胺类抗生素的构效关系核心要点，并说明克拉维酸增强阿莫西林抗菌活性的作用机制。

答：β-内酰胺类抗生素的构效关系核心包括：（1）β-内酰胺环是抗菌活性的必需结构，其开环后失去活性；（2）环上的硫原子可被其他原子（如氧、碳）取代（如青霉烯类），但会影响稳定性；（3）6位（青霉素类）或7位（头孢菌素类）的酰胺侧链决定抗菌谱和药代性质，引入吸电子基团（如苯甲异噁唑）可增强对β-内酰胺酶的稳定性；（4）3位（头孢菌素类）的取代基影响药代动力学（如乙酰氧甲基可改善口服吸收）；（5）青霉素类的3位羧基是离子化基团，参与与靶点（青霉素结合蛋白，PBPs）的结合。

克拉维酸是β-内酰胺酶不可逆抑制剂，其结构中的β-内酰胺环与酶活性位点的丝氨酸残基形成稳定共价键，导致酶失活。阿莫西林易被细菌产生的β-内酰胺酶水解失活，克拉维酸通过抑制该酶，保护阿莫西林的β-内酰胺环不被破坏，从而增强联合用药的抗菌效果。

2.以肾上腺素能受体激动剂为例，分析芳环上取代基对药物活性的影响规律。

答：肾上腺素能受体激动剂的基本结构为β-苯乙胺类，芳环上的取代基对活性影响显著：（1）3,4-二羟基（邻苯二酚结构）是强效激动α、β受体的关键（如肾上腺素），但该结构易被COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）代谢，作用时间短；（2）仅3-位羟基（如去甲肾上腺素）或4-位羟基（如多巴胺）活性降低，且对受体选择性改变（多巴胺主要激动多巴胺受体）；（3）苯环上无羟基（如麻黄碱），虽代谢稳定性提高（不易被COMT代谢），但与受体结合力减弱，活性降低，需增大剂量；（4）引入体积较大的取代基（如萘环，如沙丁胺醇的8-羟基萘）可提高对β?受体的选择性，减少对α受体的激动作用，适用于平喘治疗。

二、药物合成与关键反应

3.写出对乙酰氨基酚（扑热息痛）的全合成路线，标注各步反应的关键试剂、条件及中间体结构。

答：对乙酰氨基酚的合成以对硝基苯酚为起始原料，主要步骤如下：

（1）还原反应：对硝基苯酚在酸性条件下（如盐酸）用铁粉还原，生成对氨基苯酚。反应式：

对硝基苯酚+Fe+HCl→对氨基苯酚+FeCl?+H?O（需控制pH避免氨基被质子化影响还原）。

（2）乙酰化反应：对氨基苯酚与乙酸酐（或冰醋酸）在温和条件下（60-80℃）反应，生成对乙酰氨基酚。反应式：

对氨基苯酚+(CH?CO)?O→对乙酰氨基酚+CH?COOH（过量乙酸酐可提高转化率，反应后经结晶纯化）。

关键中间体为对氨基苯酚，需注意控制还原反应的温度和酸度，避免副产物（如氨基酚的聚合）生成；乙酰化时需避免高温导致的酰胺键水解。

4.设计奥美拉唑的合成路线，说明手性中心的构建方法及光学纯药物的意义。

答：奥美拉唑（Omeprazole）是苯并咪唑类质子泵抑制剂，合成路线核心步骤：

（1）2,3,5-三甲基吡啶与亚硫酰氯反应生成2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶（中间体A）；

（2）4-甲氧基-2-巯基苯并咪唑与中间体A在碱性条件（如K?CO?）下缩合，生成硫醚中间体（中间体B）；

（3）中间体B经氧化反应（如用间氯过氧苯甲酸，mCPBA）生成亚砜，即奥美拉唑。

奥美拉唑分子中硫原子为手性中心（S构型为埃索美拉唑），其光学纯药物的意义：（1）不同构型与质子泵（H?/K?-ATP酶）的结合能力不同，S构型活性更高；（2）单一构型可减少体内代谢的个体差异，提高疗效一致性；（3）降低无效对映体可能引发的副作用（如R构型代谢产物可能干扰其他酶系统）。

三、药物代谢与生物转化

5.简述地西泮的主要代谢途径及代谢产物的活性变化，并解释其长效作用的原因。

答：地西泮（Diazepam）的代谢主要发生在肝脏，涉及以下途径：

（1）N-去甲基化：地西泮经CYP3A4酶催化，1位甲基脱除，生成去甲地西泮（去甲西泮），仍具有镇静催眠活性；

（2）C-3位羟基化：经CYP2C19酶作用，3位碳原子羟基化，生成替马西泮，活性与地西泮相当；

（3）羟基代谢产物（如替马西泮）进一步与葡萄糖醛酸结合，生成无活性的结合物，经尿液排泄。

地西泮长效作用的原因：（1）原型药物及其主要代谢产物（去甲地西泮、替马西泮）均具有药理活性，形成“活性代谢物库”；（2）去甲地西泮的半衰期长达60-100小时（地西泮半衰期约30-60小时），在体内蓄积时间长；（3）药物脂溶性高，易分布至脂肪组织，缓慢释放回血液循环，延长作用时间。

6.分析普萘洛尔（Propranolol）的手性对代谢和活性的影响，并说明临床使用外消旋体的原因。

答：普萘洛尔为β受体阻滞剂，分子中具有手性碳原子（