合成药物的工艺研究.pptVIP

（3）考虑溶剂的安全性（毒性)人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则：第一类溶剂：如苯、四氯化碳、二氯乙烷等——尽量避免使用第二类溶剂：如氯仿、二氯甲烷、乙腈、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺——限制使用第三类溶剂：如乙酸、丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜、四氢呋喃——合理使用工艺中使用第一、二类溶剂，产品应检测其残留量生产中避免使用的溶剂生产中限制使用的溶剂第四节反应温度和压力一、反应温度化学反应的反应温度选择和控制是合成工艺研究的一个重要内容。反应温度的选择常用类推法，必要时可根据化学反应的底物的性质作适当的改变。在工业生产中，一般希望反应的温度控制在150℃以下，否则设备投资比较大，要控制在0℃以下，则需要有冷冻设备。HeatingMethodsWaterbathOilbathSandbathSteambathAirbathR.T~150℃SteamheatingElectricheatingCoolingMethods常用的冷却介质： 水（放热反应吸收热量）冰/水（0℃）、冰/盐（-10℃～-5℃）、干冰/丙酮（-60℃～-50℃）、液氮/乙醇（-80℃～-60℃）、液氮（-196℃～-190℃）。1.温度对反应速率的影响理论依据：阿累尼乌斯（Arrhenious）经验式：k=Ae-E/RT温度T的变化，可使指数因子变化而导致K值变化指数因子的核心是活化能E，E值反映了温度对速度常数影响的大小：E值很大时，升高温度T，K值增大显著；E值较小时，升高温度T，K值增大并不显著。温度升高一般都可使反应速率加快Van，tHoff经验规则温度每升高10℃，反应速度大约增加1～2倍，－多数反应符合上述规则，但并不是所有的都符合。温度对反应速度的影响，大约有四种类型：?温度对反应速度的影响的四种类型温度对反应速度的影响温度对反应速度的影响2.温度对化学平衡的影响LogK=―△H╱2.303RT+C对于放热反应，温度升高，K值下降，降低温度有利于反应的进行;对于吸热反应，温度升高，K值升高，提高温度有利于反应的进行;但是对放热反应来说，也需要一定的活化能，即先加热到一定温度后才能开始反应。3.如何确定最适宜的反应温度——确定最适宜反应温度有以下几种方法：确定温度计算法实验法观察总结法①?计算法结合该化学反应的热效应（反应热、稀释热、溶解热等）和反应速度常数等数据加以考虑计算如：SMZ生产中，中间体3-氨基-5-甲基异噁唑的反应温度及工艺控制就是通过化学动力学计算而制定的。最合适工艺：将原料（酰胺化合物）和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到180℃的管式反应器中，以800～1000mL/mm的流速通过反应器使反应完成。②?实验法——在其它因素不变的情况下，用实验确认（包括正交实验）最佳反应温度。这方面的实例很多，做实验时也会经常遇到。③?观察总结法——在实际的生产中，要不断对生产过程中的异常现象及生产数据进行统计分析，随时进行观察总结有时能发现重大成果，寻找出极佳的反应温度。二、压力Pressure压力对液相或液-固相反应影响不大，但对气相、气-固或气-液相反应的平衡反应速率、以及反应产率影响比较显著。1.压力对理论产率（即对化学平衡）的影响，依赖于前后体积或分子数的变化① 反应结果使体积增大（即分子数增加），则加压对反应不利（这类反应一般在减压下进行）。②? 反应结果使体积缩小（即分子数减少），则加压对反应有利（这类反应一般在加压下进行）。