基于人工智能的打分方法研究与计算平台的开发.pdfVIP

摘要

计算辅助药物设计（computer-aideddrugdesign,CADD）技术以其低成本和高效率的

优势在药物设计和发现中得到了广泛的应用。近年来，随着大量生物大分子三维结构的不

断解析，分子对接方法在苗头化合物发现和靶标预测研究中的优势愈加明显。然而，现有

分子对接方法所用的打分函数仍存在精度较低的缺陷，因此，如何通过优化打分函数来提

升基于分子对接的靶标预测和虚拟筛选的预测精度是CADD领域重要的研究方向。

本论文首先对基于结构的靶标预测方法进行了系统介绍，包括反向分子对接中所使用

的小分子和蛋白质数据库、现有的计算工具以及未来的发展趋势。其次，本论文采用多种

机器学习方法构建了基于分子间相互作用能和分子指纹的个性化打分函数，并基于DUD-E

和PDBbind数据集对其进行了预测能力的评测。计算结果显示，对于32个靶标的特异性

打分函数，分类预测模型对DUD-E数据集的平均曲线下面积AUC为0.973；对于通用打

分函数，其对PDBbind2016核心数据集的皮尔逊相关系数为0.81。表明和传统的打分函

数相比，基于机器学习的打分函数具有更优的虚拟筛选能力和结合亲和力预测能力，有望

提升靶标预测和虚拟筛选的预测精度。最后，我们开发了支持描述符生成、个性化打分函

数构建以及虚拟筛选功能的在线计算平台ASFP。该平台可以自动高效地调用一系列计算

工具产生蛋白-配体相互作用能量项及小分子结构指纹，并采用机器学习算法建立针对特

定靶点的打分函数；此外，ASFP还提供了充分优化的针对15个特定靶点的个性化打分函

数和一个用于亲和力预测的通用打分函数，用户可以采用这些打分函数进行靶标预测和虚

拟筛选计算，具有良好的实用价值和广阔的应用前景。

关键词:靶标预测,分子对接，虚拟筛选，打分函数，机器学习，人工智能，ASFP

Abstract

Computer-aideddrugdesign(CADD)technologieshavebeenwidelyusedindrug

designanddiscoveryduetotheiradvantagesoflowcostandhighefficiency.Inrecent

years,withthecontinuousaccumulationofthethree-dimensional(3D)structuresofa

largenumberofbiologicalmacromolecules,theadvantagesofmoleculardockingin

leadcompounddiscoveryandtargetpredictionhavebecomemoreandmoreobvious.

However,thescoringfunctionsusedinexistingmoleculardockingmethodsstillhave

thedefectoflowaccuracy.Therefore,howtooptimizethescoringfunctionstoimprove

thepredictionaccuracyofmoleculardocking-basedtargetpredictionandvirtual

screeningisanimportantresearchtopicintheCADDfield.

Inthisthesis,atfirst,weystematicallyreviewthestructure-basedtargetprediction

methods,includingthesmallmoleculeandproteindatabasesusedinreversemolecular

docking,theexistingcomputationaltools,andthetrendsoffuturedevelopment.

Secondly,avarietyofmachinelear