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结直肠癌新辅助免疫治疗的应用现状

摘要

新辅助治疗在直肠癌、局部进展期结肠癌和可切除的转移性复发性结直肠癌中应用广泛。错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI?H）结直肠癌能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，有望进一步提高以放化疗为基础的传统新辅助治疗效果。本文在综述免疫治疗（着重于免疫检查点抑制剂）现状的同时，分析了其用于新辅助治疗的机遇，包括dMMR结直肠癌对传统治疗敏感性差，早期肿瘤机体免疫应答好，免疫检查点抑制剂治疗不良反应可预期和可控制，结直肠癌患者尚有不断增长的多样化诉求需被满足等。同时分析了目前面临的争议和挑战，指出未来应探索的方向，包括积极筛选获益人群、探索疗效预测标志物、优化新辅助免疫治疗的模式、关注疗效评估及新的治疗终点等。应围绕治疗目标，有效、适度、精准地进行新辅助治疗。重视临床研究的规范性和安全性，关注患者的利益和法律伦理诉求，是保障医疗安全、提高治疗效果的前提和基础。

新辅助治疗是针对可手术切除肿瘤患者的术前治疗，其可能优势包括使肿瘤缩小、清除微转移灶、降低手术难度、减少术后复发和改善患者预后［1］。越来越多的研究认为，新辅助治疗的应用可获得较直接手术联合辅助治疗更好的肿瘤学结局［2?4］。结直肠癌的新辅助治疗多集中在直肠癌，在局部进展期结肠癌和可切除的转移性复发性结直肠癌中应用也较多，传统的新辅助治疗手段包括化疗、放疗、靶向治疗以及联合治疗等。直肠癌的新辅助治疗目前以放疗为基础，联合化疗药物；结肠癌和可切除的转移性结直肠癌新辅助治疗多以药物为主，包括化疗药物和靶向药物等［5］。结直肠癌单纯化疗的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为40%，病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率为5%，联合放化疗的pCR率为10%~15%［6?7］。近期有研究发现，错配修复缺陷（mismatchrepairdeficient，dMMR）患者对常规治疗抵抗。针对结肠癌新辅助治疗的FOxTROT研究亚组数据表明，dMMR组结肠癌新辅助化疗的有效率仅4.7%，其中73.6%的患者肿瘤病理检查未观察到肿瘤退缩［8］；dMMR和微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability?high，MSI?H）肿瘤占结直肠癌的15%~20%，具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗抵抗等特点［9］。美国国家癌症数据库的回顾性研究提示，经过新辅助放化疗的MSI阳性直肠癌患者，术后pCR率显著低于MSI阴性组（5.9%比8.9%，P=0.01）［10?11］。但近年研究显示，此类人群对免疫检查点抑制剂疗效较好。2015年，KEYNOTE?016研究（NC首次发现，dMMR或MSI?H转移性结直肠癌能从程序性死亡蛋白配体?1（programmeddeathligand?1，PD?L1）单抗免疫治疗中显著获益［12］。上述情况表明，传统新辅助治疗的疗效尚需进一步提高，而免疫治疗有可能改善原效果不佳的部分结直肠癌患者结局。

基于以上两点，可以看出，新辅助免疫治疗有望在未来得到更为广泛的应用。但实际上，免疫治疗用于结直肠癌的新辅助治疗数据尚少，亦存在较多争议。不过，相关的研究及探索正在蓬勃开展，相较于面临的困难而言，机遇远远大于挑战。本文将在综述现有结直肠癌新辅助免疫治疗研究现状的同时，对面临的争议和挑战进行分析，或有助于今后的研究。

一、新辅助免疫治疗的应用现状

免疫系统是通过T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）结合肽及Ⅰ类主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）识别自我成分，TCR位于T细胞表面，Ⅰ类MHC分子是包括肿瘤细胞在内的所有细胞都表达的。但仅TCR识别肽和Ⅰ类MHC分子复合体不足以激活T细胞，TCR?MHC信号通路会受到肿瘤细胞释放的信号调节，可作为共刺激信号，也可能是共抑制信号，以期逃避免疫细胞的攻击［13］。免疫检查点抑制剂是通过阻断T淋巴细胞与抗原呈递细胞之间抑制性信号通路、激活肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤作用，从而实现抗肿瘤的目标；其主要靶点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、PD?1或PD?L1、B或T淋巴细胞衰减因子、T细胞活化的含V区免疫球蛋白抑制物、T细胞免疫球蛋白黏蛋白?3等［14］。目前应用较为广泛的是，针对PD?1或PD?L1的免疫检查点抑制剂。

免疫检查点抑制剂的疗效最早在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌中被证实［15?16］。突变谱检测发现，免疫治疗疗效与肿瘤突变负荷（tumormutuationalburden，TM