D-二聚体在口服抗凝治疗中的应用新进展.docVIP

D-二聚体在口服抗凝治疗中的应用新进展（完整版）

静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism,VTE）、房颤（atrialfibrillation,AF）、机械瓣膜置换（mechanicalheartvalvereplacement,MHVR）等患者需要长期口服抗凝药物治疗以预防血栓形成[1-3]。常用的口服抗凝药物包括（见图1）：维生素K拮抗剂类，如华法林[4]；以及新型直接口服抗凝药（directoralanticoagulants,DOACs），如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等[5]。口服抗凝药物的使用有效地减少了血栓形成或复发的风险，但也相应地增加了出血的风险。让患者安全有效地接受抗凝治疗，一直是临床关注的焦点。有研究发现即使是处于稳定抗凝治疗的患者，其中部分患者后续依然出现血栓、出血，甚至死亡等不良事件，单一治疗范围或单一药物剂量的抗凝策略并不适用于所有患者[6-8]，抗凝治疗需要更全面，更个体化的评估。D-二聚体是一个非常敏感血栓形成或高凝状态的标志物[9,10]。近年来，随着对D-二聚体临床应用研究的进展，D-二聚体在口服抗凝患者中的应用价值越来越被重视。

一、D-二聚体的病理生理特点

D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物之一（见图1），健康人血中仅存在微量的D-二聚体，因此，D-二聚体水平的升高意味着体内凝血系统及纤溶系统发生了活化。在血栓开始形成2个小时后即可检测到D-二聚体水平升高，其在体内的半衰期约7-8小时[11]。

图1.D-二聚体的生成与常见口服抗凝药物作用靶位

二、D-二聚体的传统的临床应用

1、血栓性疾病的阴性排除

D-二聚体检测结合临床风险评估工具可以高效地用于深静脉血栓（deepvenousthrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonaryembolism,PE）的排除诊断（图2）[12-14]。D-二聚体在临界水平处对VTE具有98%以上的敏感性以及97%以上的阴性预测值，但需要强调的是，可用于VTE排除性诊断的D-二聚体检测必须是符合国内外行业标准要求的高敏感方法，而且需要使用与检测系统相符排除临界值（cut-off值）。

同时，这种阴性排除价值在急性主动脉夹层(acuteaorticdissection,AAD)的诊断中也得到验证,一份纳入4份研究共计1557受试者的荟萃分析显示D-二聚体水平＜500μg/mL对AAD有98%的敏感性以及95%阴性排除价值[15]，这一结论也得到了另外两份荟萃分析的印证[16,17]。

图2.D-二聚体在VTE诊断中的应用

2、?弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）的诊断

纤溶系统亢进是DIC的常见临床表现之一,DIC患者纤维蛋白（原）降解产物和D-二聚体会显著增高。国内外DIC诊断指南或共识均将D-二聚体作为诊断DIC的实验室指标之一。DIC的诊断需要结合患者临床背景和DIC评分系统，国内学者通过过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（ChineseDICscoringsystem，CDSS），并证实CDSS在DIC的诊断上具有更高的准确性[18,19]。在CDSS中，给出了D-二聚体评分的具体浓度[19]，然而近期的一篇报道发现，不同品牌的D-二聚体检测，用于诊断DIC的临界值差异明显[20]。因此，CDSS建议的D-二聚体临界值能否在不同医院间通用，还有待商榷。

3、D-二聚体的其他应用

由于凝血系统与炎症、内皮损伤等之间的密切关系，在感染、手术或创伤、心衰、肿瘤等一些非血栓性疾病中观察到D-二聚体的升高。已有研究发现D-二聚体在肿瘤复发及肿瘤相关性血栓形成中具有重要的预测价值，而在急性冠脉综合征患者中，D-二聚则可以用于评估心肌损伤面积及预测患者预后[9,10,21]。此外，LIPID研究显示，D-二聚体水平与稳定性冠心病患者10年后的心血管事件，死亡，甚至是癌症风险独立相关[22]。

三、D-二聚体在抗凝治疗中的应用

1、VKA和DOAC对D-二聚体水平的影响

VKA是通过减少了Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子的合成发挥抗凝效应，DOACs是通过直接抑制活化的Ⅱ因子（如达比加群）或Ⅹ因子（如利伐沙班、阿派沙班）发挥抗凝效应（图1）[2,4,5]。华法林、DOACs均可降低D-二聚体水平，但抗凝药物在体内与D-二聚体之间并无直接作用，是药物的抗凝效应减少了凝血系统和纤溶系统的活化，从而间接造成D-二聚体水平下降。一份早期观察华法林对AF患者凝血标志物影响的研究发现，华法林可以使D-二聚体水平降低约三分之二[23