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肝细胞癌免疫新辅助治疗的现状完整版

据WHO国际癌症研究署统计，2020年全球新增原发性肝癌约90万例，新增原发性肝癌相关死亡约83万例，其中中国原发性肝癌新增病例约41万例（占比45.3%），新增死亡约39万例（占比47.1%），均居全球首位［1］。同时，原发性肝癌已经成为全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是原发性肝癌最常见的病理学类型，约占原发性肝癌病例的90%［2］。肝切除是无肝硬化或肝硬化代偿期HCC患者的首选治疗方法［3］。得益于术前三维成像、吲哚菁绿荧光成像、腹腔镜和机器人等现代肝脏外科手术辅助技术的发展和围手术期管理水平的提高，肝切除术后患者5年生存率已由32.9%升至60.0%［4］。然而，HCC的高复发转移率仍限制着手术治疗的应用前景。门静脉系统和肝内肿瘤转移是造成HCC高复发转移的主要因素［5,6］。其中微血管侵犯和低分化级别HCC（主要为Edmondson-Steiner病理学分级Ⅲ级和Ⅳ级）等是早期复发（术后2年内）的危险因素，复发风险达50%；慢性病毒性肝炎和肝内多发性肿瘤是晚期复发（术后2年后）的危险因素，复发风险高达79%［7,8,9,10］。因此，如何降低肝切除术后HCC的复发风险，延长患者生存期，提高肝切除手术安全性，成为当务之急。2022年美国NCCN建议，临床医师为HCC患者使用新辅助治疗应遵循个体化原则，并与外科肿瘤医师和多学科团队密切磋商［11］。然而目前HCC尚缺乏成熟高效的新辅助治疗方案，部分传统方法甚至会加快肿瘤转移［12］。我们对免疫新辅助治疗的现状和亟须解决的问题进行阐述，希望为HCC免疫新辅助治疗提供一些思路。

一、HCC新辅助治疗的定义

HCC新辅助治疗的目标人群为肝切除术后余肝体积（futureliverremnant，FLR）足够且具有高复发转移风险的可切除HCC患者，即肝脏储备功能良好的中国肝癌分期（ChinaLiverCancerStaging，CNLC）Ⅰb期和Ⅱa期患者和外科学定义上可切除的部分CNLCⅡb期和CNLCⅢa期患者［13］；目前多以单一方法治疗，如单独使用经导管动脉化疗栓塞术（transarterialchemoembolization，TACE）、经导管动脉栓塞术（transcatheterarterialembolization，TAE）、肝动脉灌注化疗术（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）、放疗、靶向药物或免疫药物等手段［14］；治疗目标为降低HCC切除术后肿瘤复发率，提高术中安全性，延长HCC患者生存期［13，15］。值得关注的是，目前HCC转化治疗（即患者因肿瘤分期晚或FLR不足等原因无法接受手术切除，通过降低肿瘤分期或增加FLR，使患者符合手术切除的标准［16］）与HCC新辅助治疗两种方案存在交集：如HCC转化治疗包含部分外科学定义上可切除，但肿瘤学定义上不可切除的HCC患者，这类患者通常接受手术切除后不能获得比非手术治疗更好的效果［17］，同时这类患者也是新辅助治疗的目标人群。但两者的侧重点不同，HCC转化治疗着眼于将不可切除的HCC转化为可切除HCC，符合肝切除术的手术指征，包括两类临床途径：（1）针对肿瘤本身的转化治疗，缩小肿瘤体积，获得更高的肿瘤缓解率［18］；（2）针对FLR不足的转化治疗，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤［19］。HCC新辅助治疗则旨在降低可切除HCC患者术后复发率并延长生存期［20］。当根据其他肿瘤新辅助治疗的经验，部分HCC不能保障阴性切缘时，术前针对肿瘤的治疗亦可被称为新辅助治疗。

二、HCC免疫新辅助治疗的研究进展

2020年，Seckler等［21］报告了1例转移性默克尔细胞癌（Merkelcellcarcinoma，MCC）伴中分化HCC病例的资料，他们使用PD-L1抑制剂阿维单抗治疗15个周期后，MCC完全缓解，HCC的动脉增强完全消失，提示肿瘤坏死，随后行右肝切除术，术后病理学检查结果显示肿瘤完全坏死。这是较早报道的HCC免疫新辅助治疗资料。但在此之前已有多项临床试验开展，如开始于2017年的NC究［22］和开始于2019年的NC究［20］。2022年可谓真正意义上的HCC免疫新辅助治疗元年，LancetGastroenterolHepatol于3月刊登两项临床试验研究成果，分别是Marron团队使用PD-1抑制剂西米普利