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小细胞肺癌的免疫治疗要点2026

小细胞肺癌是一种高度侵袭性的神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的15%，与吸烟史密切相关。其特点是增殖迅速、早期转移，多数患者在确诊时已出现远处播散。根据疾病程度，SCLC分为局限期(LS-SCLC)和广泛期(ES-SCLC)。尽管患者对一线治疗初期反应良好，但几乎所有病例都会在一年内复发，导致五年生存率极低——局限期约为30%，广泛期不足10%。长期以来，铂类化疗一直是SCLC的标准治疗方案，但疗效短暂且易产生耐药。近年来，肿瘤免疫微环境(TIME)研究的突破性进展为SCLC治疗开辟了新纪元。免疫检查点抑制剂(ICIs)，特别是针对程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体PD-L1的抗体，已被批准用于SCLC一线治疗，但获益人群有限，多数肿瘤最终仍会进展。这种治疗困境凸显了深入理解SCLC免疫逃逸机制、开发新型治疗策略的迫切性。

肿瘤免疫微环境的独特性?

SCLC的肿瘤免疫微环境呈现显著的免疫抑制特征。与其他肺癌亚型相比，SCLC组织中CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)浸润明显减少，这一现象部分归因于趋化因子CCL5的表达下调，后者是免疫细胞募集的关键介质。即便存在T细胞浸润，这些细胞也常表现出功能耗竭状态，PD-1表达水平升高，杀伤活性显著降低。更严重的是，SCLC细胞普遍出现主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子表达缺失或下调，严重削弱了抗原呈递能力，使T细胞无法有效识别肿瘤。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在SCLC进展中扮演复杂角色。M2型巨噬细胞通过分泌白细胞介素-6(IL-6)激活STAT3信号通路，促进肿瘤生长，其浸润程度与患者不良预后呈负相关。值得注意的是，SCLC中CCL2趋化因子水平因EZH2介导的H3K27甲基化和DNMT1介导的DNA甲基化而降低，导致巨噬细胞募集受阻。针对这一机制，CD47阻断剂可阻止其与SIRPα结合，诱导巨噬细胞介导的吞噬作用，在联合放疗时表现出协同抗肿瘤效果。

自然杀伤(NK)细胞作为先天性免疫系统的重要组成部分，在SCLC中活性受损。尽管肺部NK细胞数量丰富，但其杀伤功能被抑制。研究发现，靶向髓系细胞触发受体2(TREM2)或激活cGAS-STING通路可增强NK细胞浸润，但这些策略在SCLC中的有效性尚需验证。调节性T细胞(Treg)在ES-SCLC患者中比例显著升高，通过接触依赖机制或分泌IL-10、IFN-β等细胞因子抑制T细胞活化。此外，髓源性抑制细胞(MDSC)通过产生精氨酸酶1(ARG1)、活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)抑制T细胞增殖，同时促进肿瘤血管生成。LILRB2和FFAR2等抑制性受体的表达进一步加剧了免疫抑制状态。这些发现揭示了SCLC微环境中免疫细胞的多面性，为精准干预提供了理论依据。

图1小细胞肺癌肿瘤免疫微环境中的癌症-免疫循环及各阶段的耐药机制，以及免疫细胞的功能格局。癌症-免疫循环包括六个连续步骤(1.肿瘤细胞抗原释放，2.抗原呈递，3.T细胞激活和免疫原性，4.T细胞向肿瘤迁移，5.免疫细胞浸润，6.识别并杀死肿瘤细胞)，最终以免疫效应细胞识别并清除癌细胞告终。循环外部展示了阻碍这一循环各阶段的各种耐药机制，强调这些屏障共同导致免疫检查点抑制剂疗效降低。中间面板展示了小细胞肺癌的肿瘤免疫微环境，突出显示了不同的免疫细胞群体及其各自的促肿瘤或抑肿瘤功能。该图由创建。缩写：TMB，肿瘤突变负荷；ITH，肿瘤内异质性；β2M，β2-微球蛋白；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；TGF-β，转化生长因子β；IL-6，白细胞介素-6；IL-10，白细胞介素-10；PD-1/PD-L1，程序性细胞死亡蛋白1或其配体；TCR，T细胞受体；MHC-I，主要组织相容性复合体I类；IFN-β，干扰素β；CXCL9，CXC基序趋化因子配体9；CXCL10，CXC基序趋化因子配体10；TIGIT，T细胞免疫受体与免疫球蛋白和ITIM结构域；LAG-3，淋巴细胞激活基因3；LILRB2，白细胞免疫球蛋白样受体B2；SIRPα，信号调节蛋白α；TREM2，髓样细胞2上表达的触发受体；FFAR2，游离脂肪酸受体2；GZMB，颗粒酶B；ARG1，精氨酸酶-1；NO，一氧化氮；ROS，活性氧。FASL，FAS配体。

当前免疫治疗临床实践PD-1/PD-L1抑制剂是SCLC免疫治疗的基石。在IMpower133研究中，403名ES-SCLC患者随机接受阿替利珠单抗联合卡铂-依托泊苷或单纯化疗，结果显示中位无进展生存期(PFS)从4.3个月延长至5.2个月，中位总生存期(OS)从10.3个月提升至12.3个月，客观缓解率(ORR)达60%，且3级以上不良事件发生率与对照组相当。类似地，CASPIAN研究纳入805