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多聚ADP核糖基化修饰：解锁ALS相关RNA结合蛋白调控机制的密码

一、引言

1.1ALS疾病概述

肌萎缩侧索硬化症（AmyotrophicLateralSclerosis，ALS），俗称渐冻症，是一种极具破坏性的神经退行性疾病，其特征为上运动神经元和下运动神经元进行性退化。患者的运动功能会逐渐丧失，通常表现为肌肉无力、萎缩以及肌束震颤等症状，随着病情的发展，会累及呼吸肌，导致呼吸衰竭，严重威胁患者的生命健康。据统计，全球范围内ALS的发病率约为每年每10万人中1-3例，患病率为每10万人中4-6例。尽管ALS并非罕见病，但其发病机制极为复杂，目前仍未完全明确，且尚无有效的治愈方法，给患者及其家庭带来了沉重的负担，也对社会医疗资源造成了较大的压力。

1.2ALS相关RNA结合蛋白

1.2.1常见RNA结合蛋白种类及功能

在细胞中，存在多种与ALS发病密切相关的RNA结合蛋白，如hnRNPA1、TDP-43、FUS等。hnRNPA1属于异质核糖核蛋白家族，它在正常细胞中参与了mRNA的剪接、运输以及稳定性调控等重要过程。TDP-43则是一种多功能的核酸结合蛋白，由TARDBP基因编码，主要分布于细胞核内，在RNA的转录、选择性剪接、运输和翻译等环节发挥关键作用。FUS同样是一种核RNA结合蛋白，参与了转录调控、mRNA前体剪接以及DNA损伤修复等细胞活动。这些RNA结合蛋白在正常生理状态下协同工作，维持着细胞内RNA代谢的平衡与稳定。

1.2.2在ALS发病中的异常表现

当机体发生ALS时，这些RNA结合蛋白会出现一系列异常变化。以TDP-43为例，在正常细胞中，它主要弥散分布于细胞核内，但在病理条件下，会转移到细胞质中，并发生磷酸化、泛素化和截断等修饰，形成异常的蛋白聚集。这些聚集物会干扰TDP-43的正常功能，阻碍细胞内的正常代谢过程，产生神经毒性。hnRNPA1和FUS也存在类似的情况，它们在ALS发病时会出现核质转运异常，在细胞质中形成不溶性的聚集体，破坏细胞内的蛋白质稳态，进而影响神经元的正常功能，推动ALS病情的发展。

1.3多聚ADP核糖基化修饰（PARylation）

1.3.1修饰过程及相关酶

多聚ADP核糖基化修饰（PARylation）是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式。其过程是以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）为底物，在多聚ADP核糖聚合酶（PARP）家族的催化作用下，将ADP-核糖基团从NAD?转移到底物蛋白上，形成多聚ADP核糖链（PAR）。PARP家族包含多个成员，如PARP1、PARP2等，它们在细胞内发挥着不同的作用，其中PARP1是最主要的催化酶，在DNA损伤修复等过程中扮演着关键角色。

1.3.2在细胞中的生理功能

PARylation在细胞中参与了多种重要的生理过程。在DNA损伤修复方面，当DNA发生损伤时，PARP1会迅速被招募到损伤位点，通过自身的催化活性对组蛋白和其他底物进行PARylation修饰，招募DNA修复蛋白到损伤部位，启动修复机制，确保基因组的稳定性。此外，PARylation还参与染色质重构，调节基因的表达；在细胞死亡过程中，PARylation也发挥着调控作用，过度的PARylation会导致细胞能量耗竭，引发细胞死亡。

1.4研究目的和意义

本研究旨在深入探究多聚ADP核糖基化修饰对ALS相关RNA结合蛋白的作用和机制。通过明确PARylation如何影响hnRNPA1、TDP-43、FUS等RNA结合蛋白的功能、定位以及聚集情况，有望揭示ALS发病的新机制。这不仅有助于加深我们对ALS病理过程的理解，还可能为ALS的治疗提供新的靶点和策略。目前，ALS的治疗手段有限，通过研究PARylation与ALS相关RNA结合蛋白的关系，或许能够开发出基于PARP抑制剂或调节PARylation水平的新型治疗方法，为ALS患者带来新的希望，对改善患者的生活质量和延长生存期具有重要的潜在意义。

二、多聚ADP核糖基化修饰对ALS相关RNA结合蛋白的作用

2.1对RNA结合蛋白核质转运的调控

2.1.1hnRNPA1的K298位点修饰与核质转运

hnRNPA1在正常细胞中主要定位于细胞核内，通过参与mRNA的剪接、运输等过程维持细胞的正常生理功能。研究发现，hnRNPA1的K298位点可发生PARylation修饰，这一修饰对