LGI1对阿尔茨海默症早期内嗅皮层-海马通路兴奋性突触功能的作用研究.pdfVIP

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LGI1对阿尔茨海默症早期内嗅皮层-海马通路兴奋性突触功

能的作用研究

浙江大学脑科学与脑医学学院神经生物学

2018级硕士研究生赵慧

导师沈逸

中文摘要

阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease,AD）是一种常见的神经退行性疾病，以胞

外淀粉样蛋白（amyloid-β,Aβ）沉积和胞内神经纤维缠结（neurofibrillarytangles,

NFTs）为主要病理特征。AD发病机理尚未完全探明，并且缺乏有效的早期临床诊

断方法，AD患者往往在轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）和痴呆

（dementia）阶段才会就医，错过治疗的最佳有效期。在AD早期，突触功能障碍

可能发生在突触丢失之前。具有神经毒性的可溶性Aβ寡聚体（Aβoligomer）在脑

内浓度异常升高，通过影响多种Aβ的突触靶标来损伤皮层及海马突触可塑性和突

触传递功能。内侧穿孔路径（medialperforantpath,MPP）是指内侧内嗅皮层（medial

entorhinalcortex）layerII-海马齿状回（dentategyrus，DG）通路。在AD早期MPP

兴奋性突触传递最先受到可溶性寡聚态Aβ的抑制，提示MPP通路兴奋性突触传

递损伤可能在AD早期的病理改变中扮演了重要的角色，但具体的分子机制并不

清楚。富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivated1,LGI1）是一种

分泌蛋白，在小鼠发育过程中对脑内谷氨酸能神经元的兴奋性突触成熟及突触修

剪有重要的调节作用。研究发现LGI1在小鼠多个脑区都有表达，尤其是在MPP

上特异性高表达。因此，我们推测LGI1可能参与了AD早期Aβ寡聚体对MPP突

触功能的抑制。本课题利用AD患者死亡后脑样本和APP/PS1小鼠，通过原位杂

交实验、蛋白生化实验、电生理记录、免疫荧光染色和动物行为学等技术，探究

MPP上LGI1参与可溶性寡聚态Aβ42对兴奋性突触功能的影响。我们发现：

1）内嗅皮层和海马的LGI1表达量在BraakII期AD患者及1月龄APP/PS1

小鼠中最高，不同病程的AD患者以及不同月龄的APP/PS1小鼠内嗅皮层和海马

的LGI1表达量呈现“先升后降”的变化。2）外源性纳摩尔级的Aβ寡聚体能够直

接引起原代培养的海马神经元内LGI1表达量增加。3）降低脑内LGI1能够逆转1

月龄APP/PS1小鼠MPP兴奋性突触传递的下降，并能改善7月龄APP/PS1小鼠

的空间学习记忆能力以及拮抗寡聚态Aβ引起的兴奋性突触数量的降低；4）降低

LGI1能拮抗寡聚态Aβ对兴奋性突触数目损伤的作用并不是通过减少脑内小胶质

细胞的激活而产生。这些结果表明AD早期LGI1异常升高影响兴奋性突触传递可

能是寡聚态Aβ作用的一个新途径，降低神经元LGI1表达可能是一个潜在挽救

AD早期突触功能损伤的治疗靶点。这个研究结果可为AD的理论研究和临床诊治

提供重要的思路。

关键词：阿尔茨海默症；寡聚态淀粉样蛋白；富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；突触

功能；内侧穿孔路径；

TherolesofLGI1intheexcitatorysynapticfunctionof

entorhinalcortex-hippocampusprojectionintheearlystage

ofAlzheimersdisease

ZhejiangUniversitySchoolofBrainScienceandMedicine

Neurobiology