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2025年基因治疗药物长期疗效监测知情同意书

一、基因治疗药物基本信息与治疗背景

您接受的“X101基因修正注射液”（以下简称“本药物”）为针对遗传性视网膜病变（具体亚型：RPE65基因突变相关Leber先天性黑蒙）的体内基因治疗药物。本药物通过腺相关病毒（AAV）载体将功能正常的RPE65基因导入视网膜色素上皮细胞，以恢复视黄醇代谢通路功能，改善或延缓视力丧失。

本药物已完成I/II期（2019-2022年）及III期（2023-2024年）临床试验，覆盖全球237例受试者（中国境内89例），中期数据显示：治疗后12个月，78%受试者最佳矫正视力（BCVA）提高≥15个字母，92%受试者暗适应时间缩短≥50%，未发现与载体相关的严重免疫反应或致癌性事件。基于上述数据，国家药品监督管理局（NMPA）于2024年11月附条件批准本药物上市（批准文号：国械注准20243130001），并要求开展至少10年的上市后长期疗效与安全性监测（以下简称“本监测”）。

二、长期疗效监测的目的与必要性

基因治疗作为新型生物制品，其作用机制涉及外源性基因在体内的整合、表达及长期生物学效应（如载体免疫原性、基因插入位点安全性、目标蛋白持续表达水平等）。现有临床试验数据仅覆盖至治疗后24个月，无法全面评估以下潜在问题：

1.目标基因表达的长期稳定性（如5年、10年后是否出现表达衰减）；

2.迟发性免疫反应（如载体抗体滴度随时间升高导致的疗效下降或组织损伤）；

3.非目标组织的意外基因整合（需通过长期随访排除致癌风险）；

4.视力改善的持续性及疾病自然病程的干预效果（如与未治疗眼或自然病程对照的长期差异）。

本监测的核心目的是：

-系统收集治疗后5年、10年及以上的疗效数据（如视力、视网膜功能、生活质量）；

-识别可能延迟出现的安全性事件（如慢性炎症、载体相关基因突变）；

-为药品监管部门提供上市后风险评估依据，优化临床使用规范；

-为同类基因治疗药物的研发及患者管理积累循证医学证据。

三、监测内容与具体安排

（一）监测周期与时间节点

您同意自接受本药物治疗之日起，参与以下时间点的监测，直至2035年12月31日（即治疗后满10年）：

-治疗后1个月（±7天）；

-治疗后3个月（±14天）；

-治疗后6个月（±14天）；

-治疗后12个月（±30天）；

-治疗后24个月（±30天）；

-治疗后36个月（±30天）；

-治疗后60个月（±60天）；

-治疗后120个月（±90天）。

若在监测期间出现视力骤降（如BCVA下降≥15个字母）、眼痛、视野缺损等异常症状，您需在症状出现后48小时内联系监测团队，配合额外检查。

（二）监测项目与操作方式

1.临床检查

-视力评估：使用ETDRS视力表检测最佳矫正视力（BCVA），测量远视力（5米）及近视力（40厘米）；

-视野检查：采用自动视野计（Humphrey750i）检测中心30°视野，记录平均敏感度（MS）及模式标准差（PSD）；

-眼底形态学评估：

-彩色眼底照相（50°广角）；

-光学相干断层扫描（OCT，包括黄斑区6×6mm线扫描及视盘周围神经纤维层厚度测量）；

-眼底自发荧光（FAF）成像，评估视网膜代谢活性；

-暗适应功能检测：使用全视野暗适应计（AdaptDx），记录从明适应到暗适应的阈值变化及达到稳定暗视力的时间（≤30分钟）。

2.实验室检测

-血液学检查：全血细胞计数（CBC）、C反应蛋白（CRP）、肝肾功能（ALT、AST、肌酐、尿素氮）；

-免疫相关检测：

-抗AAV载体抗体（IgG）滴度（ELISA法，检测血清中抗AAV2/8/9抗体）；

-T细胞免疫反应（IFN-γELISPOT试验，评估针对AAV衣壳蛋白的特异性T细胞应答）；

-基因表达水平检测：通过实时荧光定量PCR（qPCR）检测外周血单核细胞（PBMC）及房水中RPE65mRNA表达量，评估目标基因的持续转录活性；

-载体分布检测（仅治疗后1年、5年、10年）：采集外周血及尿液样本，通过数字PCR（dPCR）检测AAV载体DNA拷贝数，评估是否存在全身扩散。

3.影像学检查（仅治疗后1年、5年、10年）

-眼眶MRI平扫（1.5T或3.0T）：排除视网膜下积液、脉络膜新生血管等结构性病变；

-荧光素眼底血管造影（FFA）：评估视网膜血管渗漏及脉络膜循环状态。

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