微生物药物学第四章--第三节-大环内酯类抗生素.pptVIP

第四章

第三节

MLS类抗生素及细菌耐药性

MLS类抗生素的结构特性;

;1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药性机制非常相似；

2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性球菌有效；

3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效；

4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感。;红霉素;

;林可霉素类抗生素的化学结构;链阳性菌素A;

二MLS类抗生素的作用机制;MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式;MLS类抗生素对50S核糖体上肽

酰基转移酶结构域的结合位点;MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式;1红霉素的抗菌作用机制

;1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成;1、红霉素抑制50S核糖体大亚基的形成;2、红霉素抑制核糖体的翻译

;2、红霉素抑制核糖体的翻译;新生肽释放隧道的部分示意图;1）红霉素在核糖体上的结合位点;2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制;二、链阳性菌素的协同作用机制

—链阳菌素A和B组分在体内的协同作用;链阳菌素A和B组分在体内的协同作用;链链阳性菌素A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素B和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；

另外，链阳性菌素A仅能结合在50S中不含氨基酰－tRNA的A位和P位，这种结合后能够诱导核糖体产生永久性的构像变化并产生一个多余的60S亚基（这可能是由70S亚基分离而来），从而增加对B组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素B和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。

因此，链阳性菌素A和B的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。;喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生素后效应，它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应（0.4～6.9小时），而其它诸如万古霉素、庆大霉素、罗红霉素和一些β-内酰胺类抗生素在细菌生长的迟滞期基本上都没有后效应。

这是由于这种药物能够与核糖体形成??定的喹奴普丁-核糖体-达福普丁复合物，使体内的浓度大大地提高（体内浓度高于体外58倍）所致。喹奴普丁-达福普丁具有与链阳性菌素A和B化合物相同的协同作用的抗菌机制。;

细菌对MLS类抗生素产生耐药性的作用机制;

;内在性耐药;细菌对MLS类抗生素获得性耐药的三种机理;一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制;①外排机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性;外排机制;钝化酶机制介导的细菌对大环内酯类抗生素产生的耐药性;红

霉

素

酯

酶

的

作

用

机

制;③核糖体改变或修饰机制介导大的细菌

对大环内酯类抗生素产生的耐药性;方式1、核糖体大亚基的23SrRNA

碱基突变产生的抗性;方式2、甲基转移酶Erm家族催化的

A2058甲基化引起的抗性;Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性的，这些红霉素抗性菌株可以分成两种类型：

一类是组成型抗性菌株，其能在超过100μg/mL的红霉素浓度下生长；

另一类是诱导型抗性菌株，能在亚抑制单位的抗生素浓度诱导下对高浓度的红霉素形成抗性。这种诱导调节的作用机制可以用图来解释。;核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性;二、细菌对链阳性菌素产生耐药性的作用机制;在肠球菌中，粪肠球菌对链阳性菌素A和B表现为天然抗性，而分离的大多数屎肠球菌对其是敏感的;

在对链阳性菌素A和B产生耐药性的粪肠球菌中分离到了satA和satG两个编码酰基转移酶的基因，现在已经分别重新命名为vat(D)和vat(E)。;

链阳性菌素A衍生物达福霉素被钝化酶

（酰化酶）修饰的位点;链阳性菌素B衍生物喹奴普丁被钝化酶

（裂合酶）修饰的作用位点;三、细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制;细菌对林可霉素产生耐药性的作用机制;四新型大环内酯类抗生素的研究开发;当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向