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藏红花素：顺铂致小鼠急性肝、肾损伤的天然保护屏障及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症作为全球范围内严重威胁人类健康与生命的重大疾病，其发病率和死亡率一直居高不下。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，当年全球新增癌症病例达1929万例，癌症死亡人数高达996万例。化疗在癌症综合治疗中占据着不可或缺的地位，是许多癌症患者的重要治疗手段之一。

顺铂（Cisplatin），作为一种细胞周期非特异性的经典化疗药物，自20世纪70年代被发现并应用于临床以来，在多种实体肿瘤的治疗中展现出了卓越的疗效。它能够与肿瘤细胞DNA发生交联，阻碍DNA的复制和转录过程，进而有效抑制肿瘤细胞的增殖，发挥强大的抗癌作用。在肺癌治疗领域，顺铂与其他药物联合使用，显著提高了患者的生存率和生活质量。在非小细胞肺癌的一线化疗方案中，顺铂联合培美曲塞、顺铂联合吉西他滨等方案广泛应用，为患者带来了生存的希望；在卵巢癌的治疗中，顺铂同样是关键药物，与紫杉醇联合组成的化疗方案，是卵巢癌标准的一线治疗方案，大大改善了卵巢癌患者的预后情况。

然而，顺铂在发挥强大抗癌功效的同时，其带来的严重毒副作用也不容忽视，尤其是肾毒性和肝毒性。临床研究表明，接受顺铂化疗的患者中，约25%-35%会出现不同程度的肾损害，同时也有相当比例的患者会出现肝功能异常。顺铂导致的肾毒性主要表现为急性肾损伤（AcuteKidneyInjury，AKI），其特征为在短时间内，通常是用药后1-2周内，肾脏功能急剧下降。顺铂会致使肾小管上皮细胞受损，影响肾小管对小分子蛋白质、葡萄糖等物质的重吸收功能，从而导致尿中出现小分子蛋白质、葡萄糖等成分增加，出现低分子量蛋白尿、氨基酸尿等症状。顺铂还会影响肾小球的滤过功能，使肾小球滤过率降低，导致体内代谢废物和多余水分排出减少，血肌酐、尿素氮等指标升高，反映出肾脏功能的减退。在严重情况下，顺铂肾毒性可诱发急性肾衰竭，患者会出现少尿或无尿、氮质血症、代谢性酸中毒等症状，若不及时治疗，将危及生命。在肝脏方面，顺铂会引起肝细胞的损伤，导致转氨酶升高，严重时可引发肝衰竭。

顺铂引发的急性肝肾损伤不仅会对患者的肝肾功能造成不可逆的损害，还会显著降低患者对后续化疗的耐受性，进而影响化疗的效果和患者的生存预后。由于肝肾功能受损，患者可能无法按时接受下一周期的化疗，或者不得不降低化疗药物的剂量，这都可能导致肿瘤细胞无法得到有效控制，增加肿瘤复发和转移的风险。寻找有效的措施来减轻顺铂的肝肾毒性，保护肝肾功能，成为了肿瘤治疗领域亟待解决的重要问题。

藏红花素（Crocin）是一种从藏红花中提取的水溶性胡萝卜素类化合物，具有多种生物活性。研究表明，藏红花素具有抗氧化、抗炎、神经保护等作用。近年来，其在肝肾保护方面的潜力也逐渐受到关注。藏红花素可以通过清除体内过多的自由基，减轻氧化应激对细胞的损伤；还能抑制炎症因子的释放，减轻炎症反应对组织器官的损害。基于藏红花素的这些特性，推测其可能对顺铂致小鼠急性肝、肾损伤具有保护作用。

本研究旨在探讨藏红花素对顺铂致小鼠急性肝、肾损伤的保护作用及其机制，为临床减轻顺铂的毒副作用、提高肿瘤患者的治疗效果和生活质量提供理论依据和实验基础。通过深入研究藏红花素的保护机制，有望开发出一种安全、有效的辅助治疗方法，降低顺铂化疗对患者肝肾功能的损害，使更多患者能够从顺铂化疗中获益。这对于推动肿瘤治疗领域的发展，改善患者的预后具有重要的现实意义。

1.2国内外研究现状

顺铂作为一种重要的化疗药物，其临床应用和毒副作用一直是国内外研究的热点。在顺铂的临床应用方面，大量研究表明其对多种恶性肿瘤如肺癌、卵巢癌、睾丸癌等具有显著疗效。顺铂与其他化疗药物联合使用的方案也在不断优化，以提高治疗效果和患者的生存率。

然而，顺铂的毒副作用尤其是肝肾毒性严重限制了其临床应用。国内外众多研究聚焦于顺铂肾毒性的机制探讨，目前认为顺铂进入体内后，在肾脏中被摄取并蓄积，通过多种途径导致肾小管上皮细胞损伤。顺铂会引起氧化应激反应，产生大量的活性氧（ROS），攻击细胞内的脂质、蛋白质和DNA，导致细胞损伤和凋亡。顺铂还会干扰细胞内的信号通路，如激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，诱导炎症反应，进一步加重肾脏损伤。在肝脏方面，顺铂会导致肝细胞内的抗氧化酶活性降低，脂质过氧化增加，引发肝细胞凋亡和坏死。

针对顺铂的肝肾毒性，国内外学者尝试了多种防护措施。一些研究探索使用抗氧化剂来减轻顺铂的毒性，如维生素E、谷胱甘肽等，但效果有限。也有研究尝试调整顺铂的给药方案，如采用低剂量多次给药的方式，但这可能会影响肿瘤的治疗效果。因此，寻找一种高效、安全的防护剂仍然是研