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ACMG遗传变异分类标准与指南

引言：遗传变异解读的基石

在人类遗传学研究与临床实践中，遗传变异的准确解读是连接基因检测与疾病诊断、治疗乃至预防的关键桥梁。随着高通量测序技术的飞速发展，我们能够前所未有地获取个体基因组信息，但海量数据也带来了变异解读的巨大挑战。为了规范遗传变异的分类流程，提高解读结果的一致性和准确性，美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）与分子病理学协会（AMP）于2015年联合发布了《序列变异解读标准与指南》，该指南随后被全球遗传学领域广泛采纳，并成为变异解读的行业金标准。理解并熟练应用ACMG指南，对于每一位从事遗传咨询、分子诊断或相关研究的专业人员而言，都具有无可替代的重要性。

一、遗传变异分类体系核心框架

ACMG指南的核心在于建立了一个基于证据权重的五分类系统，旨在对遗传变异的致病性进行客观评估。这五个类别包括：

1.Pathogenic(致病,P):有充分证据支持该变异能够导致疾病。此类变异在临床上通常具有明确的致病性意义，是遗传咨询和临床决策的重要依据。

2.LikelyPathogenic(可能致病,LP):有较强证据支持该变异的致病性，但证据强度尚不足以达到“致病”级别。通常需要结合更多临床信息或后续研究来进一步明确。

3.VariantofUncertainSignificance(意义未明,VUS):现有证据不足以确定该变异的致病性或良性。这是临床实践中最常见的类别之一，也是解读难点。

4.LikelyBenign(可能良性,LB):有较强证据支持该变异为良性。

5.Benign(良性,B):有充分证据支持该变异不具有致病性。

这一分类体系为遗传变异的临床意义提供了清晰的界定，有助于不同实验室和临床机构之间的结果交流与互认。

二、证据类型与评级规则详解

ACMG指南的精髓在于其详尽的证据类型划分和科学的证据权重整合规则。变异的最终分类是通过综合评估多种类型的证据得出的，这些证据主要来源于以下几个方面：

（一）致病性证据(PathogenicityEvidence)

此类证据支持变异具有致病性，根据强度可分为：

*非常强证据(PVS1):主要指已明确的功能丧失型变异（Loss-of-function,LoF），如无义突变、移码突变、经典剪切位点变异（±1或±2位）、起始密码子变异，以及单个或多个外显子的大片段缺失/重复，发生在已知为单倍剂量不足（haploinsufficiency）即可致病的基因中，且该变异导致的LoF效应与疾病表型高度相关。

*强证据(PS):

*PS1:同一氨基酸位点的不同变异已被明确判定为致病性（考虑密码子的简并性）。

*PS2:新发变异（denovo），在经严格确认的健康父母（排除嵌合体）的受累先证者中发现，且无家族史。

*PS3:有充分的功能实验证据表明该变异显著降低基因或基因产物的功能。

*PS4:变异的频率在患者人群中显著高于对照人群。

*中等证据(PM):

*PM1:变异位于基因的关键功能域，或已知与疾病相关的热点区域，且该区域的变异通常不是良性的。

*PM2:在公开的人群数据库（如gnomAD）中，该变异在对照人群中的频率极低或未被发现（需考虑疾病的患病率和遗传模式）。

*PM3:对于常染色体隐性遗传病，在复合杂合子中检测到一个已知的致病性变异和另一个待评估的变异；或在X连锁隐性遗传病中，半合子男性检测到该变异。

*PM4:非重复区域的框内插入/缺失或多个氨基酸的重复，且不导致基因的完全LoF。

*PM5:同一基因内，不同氨基酸位点的变异已被明确判定为致病性，且该变异与已知致病性变异具有相似的功能效应预测。

*PM6:经确认的新发变异，但父母样本不可用或未进行检测。

*支持性证据(PP):

*PP1:变异与疾病在家系内的分离符合该疾病已知的遗传模式。

*PP2:对于隐性遗传病，在纯合子状态下检测到该变异，且该基因与疾病的隐性遗传模式相符。

*PP3:多种生物信息学预测工具一致支持变异对基因或基因产物的有害影响（如保守性分析、错义变异的有害性预测等）。

*PP4:患者的临床表型或实验室检查结果高度特异性地支持该基因的致病变异。

*PP5:可信的来源报告该变异为致病性，但缺乏详细的证据描述或未遵循ACMG标准。

（二）良性证据(BenignEvidence)

此类证据支持变异为良性，根据强度可分为：

*非常强证据(BA1):在人群数据库中，该变异的等位基因频率极高（如gnomAD中次要等位基因频率MAF5%），且该疾病为