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药品质量控制ICHQ3B指南中文版解读

引言

在制药行业，药品质量是保障患者用药安全和有效的核心。其中，杂质控制作为药品质量控制的关键环节，一直受到全球药品监管机构和制药企业的高度重视。国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的Q3B指南，全称为《新原料药和制剂中杂质的指导原则》（ImpuritiesinNewDrugSubstancesandProducts），为药品研发和生产过程中有机杂质的识别、分类、定性和控制提供了科学、统一的标准。随着ICH指南在我国的逐步转化和实施，Q3B指南中文版的推出，对于国内制药企业理解和遵循国际标准，提升药品质量控制水平，促进创新药和仿制药的国际化发展具有里程碑式的意义。本文将以资深行业观察者的视角，对ICHQ3B指南中文版的核心内容进行深入解读，旨在为制药同仁提供一份兼具专业性与实用性的参考资料。

一、ICHQ3B指南的定位与核心目标

ICHQ3B指南是ICH质量专题（QualityGuidelines）系列中的重要组成部分，与Q3A（新原料药中的杂质）、Q3C（残留溶剂）等指南共同构成了药品杂质控制的完整技术框架。Q3B指南的核心目标在于规范新原料药及其制剂中有机杂质的控制策略，确保药品在上市前和上市后均能将杂质水平控制在安全、可接受的范围内，从而最大限度地降低患者因杂质暴露可能面临的风险。它强调基于科学和风险的原则，鼓励制药企业在药品全生命周期中对杂质进行系统性的研究和管理。

二、Q3B指南的适用范围与杂质分类

（一）适用范围

Q3B指南主要适用于新化学实体（NCE）的原料药及其制剂在上市申请（NDA或MAA）阶段的杂质控制。对于已上市药品的变更（如生产工艺变更、处方变更等），若可能导致杂质谱变化，也应参考Q3B的原则进行评估。需要注意的是，Q3B主要关注有机杂质，而无机杂质和残留溶剂的控制则分别由Q3A和Q3C指南规范。生物制品因其特性不同，通常不适用Q3B，而遵循其他相关指导原则。

（二）杂质的分类

Q3B指南将有机杂质分为以下几类，这种分类方式有助于针对性地制定控制策略：

1.工艺相关杂质：源于生产工艺，如起始物料、中间体、副产物、降解产物（在生产或储存过程中产生）、以及试剂、催化剂等。

2.降解产物：原料药或制剂在生产、储存或运输过程中，由于化学或物理变化而产生的杂质。

指南特别强调了对“已知杂质”、“未知杂质”以及“潜在基因毒性杂质”的区分和管理。已知杂质是指其结构已明确的杂质；未知杂质是指其结构未明确的杂质；潜在基因毒性杂质则是指具有潜在DNA损伤能力的杂质，其控制通常更为严格。

三、Q3B指南的核心控制策略

Q3B指南的核心思想是通过系统性的研究，识别和控制药品中的有机杂质，并基于科学证据设定合理的杂质限度。

（一）杂质的识别与分析

指南要求在药品研发阶段，通过对原料药的合成工艺、化学结构、稳定性等方面的深入研究，全面识别潜在的有机杂质。这包括对起始物料、中间体、副反应产物、降解途径的分析。对于制剂，还需考虑原料药与辅料、辅料与辅料之间的相互作用可能产生的新杂质。

（二）杂质的分类与限度设定

1.已知杂质：对于结构明确且具有足够安全性数据的已知杂质，应根据其毒理学研究结果或参考ICHM7等相关指南来设定可接受的日摄入量（PDE），进而推算出在药品中的限度。如果是药典收载的杂质，其限度也可参考药典标准。

2.未知杂质：由于结构不明确，难以获得完整的毒理学数据，Q3B指南为此类杂质设定了基于药品最大日剂量的默认限度。通常，对于每日最大剂量不超过2克的药物，单个未知杂质的限度一般不超过0.10%，总未知杂质限度不超过0.5%（具体数值需根据日剂量和指南详细条款进行计算和确认）。

3.潜在基因毒性杂质（PGIs）：对于这类杂质，即使含量极低，也可能具有显著的健康风险。Q3B指南要求对其进行特别关注，通常需要采用更灵敏的检测方法，并基于毒理学关注阈值（TTC）等概念设定非常低的控制限度，必要时需进行严格的鉴定和定性。

（三）分析方法的要求

为确保杂质检测的准确性和可靠性，Q3B指南对杂质分析方法提出了明确要求。分析方法应具有足够的专属性、灵敏度、准确度、精密度和线性范围，能够有效分离和定量目标杂质。方法学验证应符合ICHQ2（分析方法验证）的要求。对于未知杂质和微量杂质，检测方法的灵敏度尤为关键。

（四）杂质的报告限、鉴定限与质控限

Q3B指南引入了报告限（ReportingThreshold）、鉴定限（IdentificationThreshold）和质控限（QualificationThreshold）三个重要概念，这是杂质控制的核心操作依据：

*报告限：高于此限度的杂质需要在质量标准中报告其含量。

*鉴定限：高于此