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头孢他啶侧链酸合成新工艺：创新路径与应用前景

一、引言

1.1研究背景与意义

头孢他啶作为第三代半合成头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强、对多种β-内酰胺酶稳定等优点，在临床治疗中占据重要地位。其对革兰氏阳性菌和阴性菌以及厌氧菌株均有较强的杀菌作用，特别是对绿脓杆菌有高效，是治疗感染革兰阴性菌危重患者的首选药物之一，被广泛用于败血症、脑膜炎、菌血症、呼吸道感染、泌尿系统感染等多种中、重度感染的治疗。

头孢他啶侧链酸作为合成头孢他啶药物的关键中间体，其品质和收率直接决定了头孢他啶的质量与生产成本。高品质的头孢他啶侧链酸能够有效保障头孢他啶的药效和安全性，而提高收率则有助于降低药物的生产费用，使更多患者能够受益。然而，传统的头孢他啶侧链酸合成工艺存在诸多不足，如反应步骤繁琐、反应条件苛刻、副反应多、收率较低、使用大量昂贵或对环境不友好的试剂和溶剂等，这些问题不仅限制了头孢他啶的大规模生产，还增加了生产成本，对环境造成较大压力。因此，研究开发一种高效、绿色、低成本的头孢他啶侧链酸合成新工艺具有极其重要的现实意义。新工艺的成功研发可以显著提高头孢他啶的质量，确保临床治疗效果；有效降低生产成本，提高药物的市场竞争力，促进医药产业的健康发展；减少对环境的负面影响，符合可持续发展的要求。

1.2头孢他啶侧链酸概述

头孢他啶侧链酸，化学名称为(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸，其分子式为C_{13}H_{19}N_{3}O_{5}S，分子量为329.372。从结构上看，它包含噻唑环、氨基、羧基以及肟羟基上的异丁酸叔丁酯基等重要官能团。这些官能团赋予了头孢他啶侧链酸独特的化学性质和反应活性，在头孢他啶的合成过程中，其结构中的羧基能够与7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或其他头孢母核的氨基发生缩合反应，形成酰胺键，从而构建起头孢他啶的基本结构框架；肟羟基上的异丁酸叔丁酯基则对头孢他啶的抗菌活性、稳定性以及药代动力学性质等产生重要影响。

在医药领域，头孢他啶侧链酸是合成头孢他啶活性酯的关键原料，而头孢他啶活性酯又是合成头孢他啶的重要中间体。此外，它还是合成氨曲南等其他抗生素的重要原料。其在医药合成中的核心地位，决定了它对整个头孢他啶药物产业链的重要性。国内市场对该产品的需求远大于其生产量，其生产供应情况已经严重制约了我国头孢他啶及其他相关抗生素的发展。

1.3国内外研究现状

国内外关于头孢他啶侧链酸合成工艺的研究已取得一定进展。传统工艺一般是以去甲基氨噻肟酸乙酯和α-溴代异丁酸叔丁酯为原料，经醚化、水解、酸化等步骤得到头孢他啶侧链酸。

美国专利US6214997采用以去甲氨基噻唑肟酸乙酯为原料，dmf为溶剂，在K_{2}CO_{3}碱性条件下，与α-溴代异丁酸叔丁酯在40-45℃反应20-25h，以93.37%的收率得到头孢他啶侧链酸酯。头孢他啶侧链酸酯以甲醇/水为混合溶剂，在碱性条件下于40-45℃反应14-16h，可以选择性水解得到头孢他啶侧链有水酸，收率为91.18%，有水酸在异丙醇中脱水以89.11%的收率得到无水酸。该工艺虽产品收率较高，三步总收率可达75%，但反应时间过长，且使用dmf作为溶剂，后处理产生大量含盐废水，工业生产三废压力大，同时在水解时不可避免会产生头孢他啶侧链双酸副产物。

付德才等在《中国医药工业杂志》报道的工艺以乙酰乙酸乙酯为原料，经溴代、肟化、与硫脲环合后得到去甲基氨噻肟酸乙酯，接着和α-溴代异丁酸叔丁酯在碳酸钾和dmso的存在下进行醚化反应，得到醚化产物，在氢氧化钠溶液和甲醇的混合液中于50-60℃水解6h，酸化析出固体，过滤即可得到头孢他啶侧链酸，总收率约45%。该工艺改进了醚化和水解反应，减少了α-溴代异丁酸叔丁酯的用量，水解时直接析出产物，得到不含水的头孢他啶侧链酸，不需额外脱水，但步骤较长，使用dmso做溶剂，溶剂回收困难，工业生产中三废压力较大，成本较高。

梁宝臣等先后报道了以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经肟化、溴化、与硫脲成环3步反应合成去甲氨噻肟乙酸乙酯，再经醚化、水解得到头孢他啶侧链酸的工艺。该方法改进了反应顺序，提高了反应选择性，避免了副产物的产生，但同样存在反应步骤较长，使用高沸点溶剂dmf，工业生产中三废压力大、成本高等问题。

中国专利CN103232405对α-溴代异丁酸叔丁酯的工艺进行了改进，并调整了去甲氨噻肟乙酸乙酯和α-溴代异丁酸叔丁酯发生醚化反应的溶剂。采用异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使副产