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水溶性高分子材料：基因转染载体的性能、应用与挑战

一、引言

1.1研究背景与意义

基因治疗作为现代医学领域的前沿技术，旨在将外源基因导入目标细胞并使其有效表达，从而达到治疗或预防疾病的目的。这一创新治疗策略为攻克多种疑难病症，如遗传性疾病、癌症、心血管疾病以及神经系统疾病等，带来了新的希望。例如，对于某些单基因遗传性疾病，通过导入正常基因可以纠正基因缺陷，从根本上解决疾病的发生机制；在癌症治疗中，利用基因治疗可以激活机体的免疫细胞，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。基因治疗的关键环节在于基因载体的选择和应用，它如同精准的“分子快递”，负责将治疗基因安全、高效地运送到目标细胞内，实现基因的有效传递和表达，其性能的优劣直接决定了基因治疗的成败。

基因载体主要分为病毒载体和非病毒载体两大类。病毒载体凭借其天然的侵染细胞能力，在基因转染效率方面表现出色，能够较为高效地将目的基因整合到病毒中并携带进入细胞，在现阶段临床治疗中应用较为广泛。然而，病毒载体存在诸多不容忽视的安全隐患，如可能引发免疫反应，导致机体对载体产生排斥；存在潜在的致癌风险，因病毒与宿主细胞的基因整合可能引发基因突变；还有可能引发感染，对患者的健康造成严重威胁。这些安全问题极大地限制了病毒载体在基因治疗中的广泛应用。

非病毒载体因具有安全性高、易于制备、成本相对较低等显著优势，近年来受到了广泛关注。在非病毒载体的设计与研究中，阳离子聚合物载体成为研究的热点之一。阳离子聚合物能够利用其表面所带的正电荷与带负电荷的DNA通过静电作用紧密络合，形成稳定的复合物。这种复合物不仅可以有效保护DNA在运输过程中不被核酸酶降解，还能促进细胞对其的摄取。当复合物被细胞摄入后，能够进一步将治疗基因释放到细胞质中，最终完成转染过程。阳离子聚合物载体还具有可通过分子设计来调控其分子量和分子结构的独特优势，从而实现不同的性能需求，如增强生物相容性、提高靶向性、优化细胞摄取效率以及促进基因释放等。

水溶性高分子材料作为阳离子聚合物载体的重要组成部分，具有良好的水溶性，能够在生理环境中均匀分散，便于与DNA结合形成稳定的复合物。其生物相容性优异，能有效减少载体在体内引发的免疫反应和毒副作用，提高治疗的安全性。许多水溶性高分子材料还具有可生物降解性，在完成基因传递任务后，能够在体内逐渐降解并被代谢排出体外，避免了长期残留对机体造成潜在危害。此外，水溶性高分子材料来源广泛，制备工艺相对简单，成本较低，有利于大规模生产和临床应用的推广。

对水溶性高分子材料用作基因转染载体的研究具有重要的理论意义和实际应用价值。从理论层面来看，深入探究水溶性高分子材料与DNA的相互作用机制、转染过程中的细胞生物学行为以及影响转染效率和基因表达的因素，有助于丰富和完善基因传递理论体系，为新型基因载体的设计和优化提供坚实的理论基础。从实际应用角度出发，开发高效、安全的水溶性高分子基因转染载体，能够推动基因治疗技术从实验室研究向临床应用的转化，为众多疑难病症的治疗提供新的有效手段，具有重要的临床意义和社会价值。

1.2国内外研究现状

国外在水溶性高分子材料用作基因转染载体的研究方面起步较早，取得了一系列丰硕的成果。美国、欧洲等国家和地区的科研团队在新型水溶性高分子材料的合成、结构与性能关系的研究以及转染机制的探索等方面处于国际领先水平。例如，有研究团队成功合成了多种树枝状聚合物，如聚酰胺-胺（PAMAM）树形大分子，通过精确控制其代数和表面官能团，有效提高了基因转染效率。他们深入研究了PAMAM树形大分子与DNA的络合方式、复合物的粒径和表面电荷对细胞摄取的影响，发现合适的结构参数能够使复合物更易于被细胞摄取，并促进基因的释放和表达。

欧洲的一些研究小组致力于开发基于天然多糖的水溶性高分子基因载体，如壳聚糖及其衍生物。他们通过对壳聚糖进行化学修饰，引入不同的功能基团，改善了壳聚糖的水溶性、生物相容性和转染效率。研究发现，修饰后的壳聚糖能够与DNA形成稳定的纳米复合物，通过受体介导的内吞作用进入细胞，有效实现基因传递。此外，国外还在临床前研究和临床试验方面积极推进，部分水溶性高分子基因载体已进入临床试验阶段，为基因治疗的临床应用积累了宝贵经验。

国内的相关研究近年来也发展迅速，众多科研机构和高校在水溶性高分子材料用作基因转染载体领域开展了深入研究。在材料合成方面，国内团队开发了一系列具有自主知识产权的水溶性高分子材料，如聚L-天冬酰胺及其衍生物。通过对聚L-天冬酰胺进行结构修饰，引入不同长度的胺基侧链，合成了一系列阳离子聚L-天冬酰胺，研究发现这些衍生物具有较低的细胞毒性和良好的基因转染能力。在应用研究方面，国内学者将水溶性高分子基因载体应用于多种疾病的治疗